L’ESSENTIEL SUR…
Le système immunitaire

Publié le 28 août 2015

Le système immunitaire permet de préserver l’organisme de dysfonctionnements internes et d’agressions externes. L’organisme est un ensemble complexe de 3 milliards de cellules et 10 milliards de bactéries, qui doivent fonctionner ensemble pour que nous soyons en bonne santé. Pour assurer cette tâche, le système immunitaire dispose d’une batterie de processus de contrôle et de défense.
LES MISSIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Le système immunitaire a une double fonction pour permettre à l’organisme de fonctionner correctement :
*         reconnaître et contrôler ce qui appartient à l’organisme
*         (le « soi ») ;
*         lutter contre les agressions extérieures (le « non soi »).
*        
Il est constitué d’un ensemble de cellules et de molécules capables d’une part de détecter et de reconnaître des anomalies, et d’autre part, de réagir. Ainsi, lorsqu’un corps étranger pénètre notre organisme, le système immunitaire peut le détecter et déclencher une série de processus qui nous permettra de le détruire. Ces processus sont complexes, et certains organismes pathogènes parviennent à le contourner (en se cachant, se défendant, en évoluant…).

PRINCIPES GÉNÉRAUX
Soi et non-soi
Le premier principe du système immunitaire est de distinguer le « soi » du « non-soi ». Le soi est l’ensemble des molécules et des cellules qui constituent l’organisme ou qui permettent son bon fonctionnement. Le non-soi est, par opposition, l’ensemble des molécules, des cellules et des organismes « extérieurs » ou « étrangers », et qui n’appartiennent pas au soi. Pour le système immunitaire, le non-soi inclut donc des molécules et organismes d’origine externe (potentiellement dangereux ou non) ainsi que d’origine interne (cellules cancéreuses, par exemple).

On peut retenir de grands principes qui régissent le fonctionnement du système immunitaire :

Immunité innée et acquise
L’immunité dite « innée » (on nait avec) reconnait spécifiquement certaines agressions et pathogènes « classiques » de façon à déclencher une réponse efficace immédiate sans que l’agression ait été rencontrée au préalable.
L’immunité dite acquise (on l’acquiert au cours de notre vie) s’adapte à chaque agresseur : lors d’une première rencontre avec le pathogène, ses agents « découvrent l’agression » et y réagissent de façon peu rapide et peu efficace. Le temps que prend le système immunitaire à réagir cette première fois permet à l’agresseur de se développer ce qui peut causer certains symptômes de maladies. Néanmoins, après cette première rencontre, le pathogène est mémorisé par le système immunitaire, ce qui permet une réaction plus rapide et plus efficace les fois suivantes. La vaccination repose sur ce principe.

LES PRINCIPAUX AGENTS,
DITS « EFFECTEURS »
DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Les effecteurs du système immunitaire sont soit des cellules (les leucocytes aussi appelés globules blancs du sang), soit des molécules libres. Ses agents sont mobiles et capables de se déplacer à travers tout l’organisme. Cela leur permet d’exercer une surveillance généralisée, et de se regrouper au site d’infection si besoin. Ces agents communiquent efficacement entre eux pour déclencher la réponse immunitaire la plus adaptée à l’agression.
Les globules blancs : Ces cellules circulant dans le sang sont les principaux acteurs cellulaires d’une réponse immunitaire. Elles vont détecter, de façon spécifique ou non, tout corps étranger ayant pénétré l’organisme, et possèdent une panoplie d’actions physico-chimiques pour les détruire. Une partie de ces cellules, les lymphocytes, va s’adapter aux agressions et servira aussi de « mémoire » au système immunitaire : celui-ci s’éduque ainsi au fil de notre vie, apprenant à réagir plus rapidement et plus efficacement aux agressions extérieures.
Les molécules libres : certaines molécules circulant dans notre sang aident à lutter contre un corps étranger qui pénètrerait notre organisme. Par exemple, des molécules d’alerte et de guidage permettent aux globules blancs de se regrouper au site de l’agression, puis vers les ganglions. D’autres molécules ont des fonctions de défense plus directes : elles peuvent par exemple percer la paroi d’une bactérie, ou permettre leur absorption et leur digestion par les globules blancs. Parmi les molécules libres du système immunitaire, les anticorps produits par les lymphocytes B sont particulièrement importants, du fait qu’ils reconnaissent spécifiquement un pathogène particulier ou une molécule étrangère particulière. Un anticorps reconnaît donc le corps étranger et ne s’attaque qu’à lui. On les retrouve presque partout dans notre organisme : en circulation pour l’élimination des corps étrangers déjà rentrés, dans les muqueuses (morve, salive…) pour leur élimination avant qu’ils ne rentrent, ou même dans le lait maternel ce qui permet à la mère de continuer à protéger son enfant pendant les premiers mois suivant sa naissance.

ZOOM SUR...
Les lymphocytes
Les lymphocytes sont les agents de l’immunité adaptatrice. Les lymphocytes dits « B » et « T », en particulier, sont responsables de la reconnaissance et de l’adaptation de la réponse immunitaire aux pathogènes inconnus. Les lymphocytes B produisent les anticorps, spécifiquement fabriqués contre un type de corps étranger. Les lymphocytes T sont plus spécifiquement impliqués dans la surveillance des cellules de l’organisme et la détection de celles qui sont soit infectées par des virus, soit cancéreuses ou anormales. Tous les lymphocytes ne sont cependant pas impliqués dans la destruction de pathogènes : certains servent à conserver la mémoire des agresseurs déjà rencontrés, de façon à les reconnaître plus rapidement et réagir plus efficacement lors d’une nouvelle rencontre. Une autre catégorie de lymphocytes permet enfin de stopper la réaction immunitaire une fois le danger écarté : les lymphocytes régulateurs.

LES AGRESSIONS BIOLOGIQUES
QUE DOIT GÉRER
LE SYSTÈME IMMUNITAIRE…
… de provenance externe : les maladies infectieuses
Chaque agent infectieux (bactéries, virus) possède son propre système de contamination et propagation dans l’organisme. Tout agent infectieux n’est pas nécessairement pathogène (c’est-à-dire entraînant des maladies). Certains sont spécifiques d’un organisme, d’autres non. Virus et bactéries infectieuses doivent pénétrer un organisme pour pouvoir survivre et s’y multiplier. Une maladie est dite « contagieuse » lorsqu’un organisme infecté peut transmettre cette infection à un autre organisme.

… de provenance interne : surveillance des dysfonctionnements de l’organisme
En plus de son rôle de protection vis-à-vis des agressions extérieures, le système immunitaire vérifie nos propres cellules. Celles-ci peuvent en effet subir des mutations et/ou changer de comportement, et devenir incontrôlables. Par exemple, une cellule tumorale est insensible aux signaux de régulation, de multiplication, ou de mort, et se multiplie sans contrôle (risque de cancer). Si cette cellule perd aussi ses caractéristiques de localisation dans l’organisme, elle peut alors se déplacer et former des métastases. Le système immunitaire détecte et détruit donc toute cellule dysfonctionnelle de ce type.

… lorsque l’agent pathogène est une molécule
Certaines maladies n’ont pas d’origines vivante ou virale : de simples molécules peuvent représenter un danger pour l’organisme, comme les poisons, venins, ainsi que les « prions ». Ces derniers sont de simples protéines, molécules qui vont agir comme des bactéries ou virus pathogènes, en nous infectant, engendrant des dysfonctionnements de notre organisme et se propageant comme un être vivant ou un virus (exemple : maladie de la vache folle ou Creutzfeldt-Jakob, Alzheimer).

LA GESTION DE LA TOLÉRANCE
Outre ses fonctions de défense, le système immunitaire doit identifier/gérer le « soi » et le « non-soi », et définir ce qui doit être éliminé ainsi que ce qui doit être préservé. Ce mécanisme appelé « tolérance » peut être mis en évidence par deux exemples :
*         lorsque le système immunitaire oublie que telle ou telle molécule fait partie du soi (perte de tolérance) : dans ce cas, la cellule qui exprime cette molécule devient cataloguée comme non-soi et le système immunitaire considère qu’il faut la détruire. Ceci est la cause des maladies auto-immunes telles que le diabète : le système immunitaire détruit les cellules productrices d’insuline du pancréas, causant le diabète.
*        
*         la grossesse : pour le système immunitaire de la mère, le fœtus est un corps étranger, car génétiquement moitié mère (soi), moitié père (non-soi). Cependant, il ne doit pas être détruit. Le système immunitaire doit donc élargir son catalogue de ce qui constitue le soi pour y incorporer le fœtus. On parle de tolérance fœto-maternelle, qui permet à la mère de « tolérer » son enfant pendant 9 mois. Après la naissance, le système immunitaire de la mère se réajuste à nouveau et la tolérance immunologique à son enfant est perdue.


LES DÉFIS DE LA RECHERCHE
Les outils pour prévenir ou traiter les maladies
Les études menées sur le système immunitaire apportent beaucoup de données pour comprendre comment agissent certaines maladies sur notre santé. Certains agents infectieux parviennent à éviter le système immunitaire, voire à le contrôler (exemple : sida). La compréhension des maladies qui affectent l’Homme passent donc par la connaissance du fonctionnement de nos défenses immunitaires, pour ensuite identifier les causes de son dérèglement et les biais trouvés par certains microorganismes pour infecter l’organisme. Cette compréhension générale sert dans un second temps à mettre au point des stratégies thérapeutiques adaptées :
*         identification de facteurs de prédispositions à certaines maladies
*         méthodes de diagnostic
*         vaccins
*         médicaments
*         les thérapies innovantes
*         la résistance antibiotique

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Identification d’une signature sanguine prédictive de formes sévères de Covid-19

COMMUNIQUÉ | 16 JUIL. 2020 - 10H52 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Quel patient va développer une forme grave de Covid-19 ? C’est une question essentielle à laquelle il faut répondre pour améliorer la prise en charge individuelle et le pronostic de ces patients. Dans une publication parue dans Science le 13 juillet, des équipes de l’Inserm et d’Université de Paris à l’Institut Imagine et des chercheurs de l’APHP et de l’Institut Pasteur décrivent un phénotype immunologique unique et inattendu chez les patients graves et critiques, consistant en une réponse fortement altérée des interférons (IFN) de type I, associée à une charge virale sanguine persistante et à une réponse inflammatoire excessive. Ces données suggèrent que la déficience en IFN de type I dans le sang pourrait être la marque des formes graves de Covid-19 et soulignent l’intérêt d’approches thérapeutiques associant l’administration précoce d’IFN avec une thérapie anti-inflammatoire adaptée ciblant l’IL-6 ou le TNF-α chez les patients en prévention d’une forme sévère.

Environ 5 % des personnes atteintes de Covid-19 évoluent vers une forme grave ou critique et développent notamment une pneumonie sévère se transformant en syndrome de détresse respiratoire aiguë. Si ces formes surviennent parfois au début de la maladie, les observations cliniques décrivent généralement une progression de celle-ci en deux étapes, commençant par une forme légère à modérée, suivie d’une aggravation respiratoire 9 à 12 jours après l’apparition des premiers symptômes. Cette évolution soudaine suggère une dérégulation de la réponse inflammatoire de l’hôte. Un nombre croissant d’indications suggère que cette aggravation est provoquée par une forte augmentation des cytokines. Cet emballement de la réponse inflammatoire est corrélé à une infiltration massive dans les poumons de cellules immunitaires innées, à savoir des neutrophiles et des monocytes, créant des lésions pulmonaires et un syndrome de détresse respiratoire aigu.
Par analogie avec une maladie génétique conduisant à une pathologie pulmonaire semblable et identifiée à l’institut Imagine par l’équipe du chercheur Inserm Frédéric Rieux-Laucat, l’hypothèse initiale supposait une production excessive des interférons (IFN) de type 1, un marqueur de la réponse aux infections. Or chez les patients gravement malades, les équipes de Darragh Duffy (Unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques, Institut Pasteur/Inserm), de Frédéric Rieux-Laucat (Laboratoire d’immunogénétique des maladies auto-immunes pédiatriques de l’Institut Imagine – Inserm/Université de Paris), de Solen Kernéis (Equipe Mobile d’Infectiologie, AP-HP.Centre – Université de Paris) et de Benjamin Terrier (Département de Médecine Interne, AP-HP. Centre – Université de Paris) montrent que la production et l’activité des IFN de type I sont fortement diminuées dans les formes les plus sévères de la Covid-19.
A cela s’ajoute une charge virale sanguine persistante, témoignant du mauvais contrôle de la réplication virale par le système immunitaire des patients et conduisant à l’emballement d’une réponse inflammatoire inefficace et pathologique.
L’inflammation, provoquée par le facteur de transcription NF-kB, entraîne par ailleurs une augmentation de la production et de la signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha et de l’interleukine IL-6, une cytokine pro-inflammatoire.

Un taux d’IFN de type 1 caractéristique de chaque stade de la maladie
Cette faible signature des IFN de type I diffère de la réponse induite par d’autres virus respiratoires tels que le virus respiratoire syncitial humain ou le virus de la grippe A, tous deux caractérisés par une forte production de l’IFN de type I.
L’étude révèle par ailleurs que de faibles taux d’IFN de type 1 dans le plasma précèdent l’aggravation clinique des patients et leur transfert en soins intensifs. Les taux d’IFN de type 1 circulant caractériseraient même chaque stade de maladie, les taux les plus bas étant observés chez les patients les plus graves. Ces résultats suggèrent que dans l’infection à SARS-CoV-2 la production de l’IFN de type I est freinée chez l’hôte infecté, ce qui pourrait expliquer les formes sévères plus fréquentes chez des individus faiblement producteurs de cette cytokine, comme les personnes âgées ou ceux ayant des comorbidités.
Par conséquent, la déficience en IFN de type I pourrait être une signature des formes graves de la Covid-19 et pourrait permettre d’identifier une population à haut risque.

Ces résultats suggèrent en outre que l’administration d’IFN-alpha combinée avec une thérapie anti-inflammatoire ciblant l’IL-6 ou le TNF-α, ou des corticoïdes comme la dexamethasone, chez les patients les plus sévères pourrait être une piste thérapeutique à évaluer pour enrayer les formes sévères de Covid-19.
 
Une autre étude menée par le chercheur David Smadja au sein du laboratoire Innovations thérapeutiques en hémostase (Inserm/Université de Paris) a permis d’identifier deux autres biomarqueurs pour repérer les patients hospitalisés les plus à risque. Il s’agit de marqueurs de sévérité différents et complémentaires de ceux mis en avant dans cette nouvelle publication dans la revue Science.

En effet, les marqueurs mis en évidence par David Smadja et ses collègues sont des témoins d’une souffrance vasculaire qui corrèle avec la sévérité de la maladie de Covid-19. Ceux identifiés par Frédéric Rieux-Laucat et ses collègues mettent plutôt en évidence une mauvaise réponse du système immunitaire  « inné », avec une faible production des interférons de type I chez les patients les plus sévères.
Il est possible que cette mauvaise réponse immunitaire, qui est associée à une réplication virale plus importante, permette un effet pathogène plus important du virus sur le tissu endothélial, libérant alors les marqueurs identifiés par l’équipe de David Smadja.

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Le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH

COMMUNIQUÉ | 17 JUIL. 2015 - 10H36 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

Le diabète joue-t-il un rôle dans le déclin des fonctions cognitives chez les personnes vivant avec le VIH ? Les chercheurs de l’Unité 897 “Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique” (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 en collaboration avec le CHU de Bordeaux  montrent pour la première fois qu’une relation existe entre le diabète et les troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces troubles touchent principalement les fonctions faisant appel à la mémoire et à la réactivité et apparaissent dès le stade pré-diabétique (hyperglycémie). Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) et réalisés au sein de la cohorte ANRS Aquitaine sont publiés dans la revue Neurology.


Les personnes vivant avec le VIH présentent, dans 20 à 50 % des cas, des troubles neuro-cognitifs légers et ce même lorsque leur charge virale est bien contrôlée par le traitement antirétroviral. Les causes de ces troubles sont encore mal connues : âge ou facteurs de risque « traditionnels » (niveau d’éducation, facteurs de risque vasculaires comme le diabète), infection par le VIH, ou traitement antirétroviral.

En population générale, plusieurs études ont démontré qu’il existait un lien entre diabète et déclin cognitif chez les personnes âgées. La prévalence du diabète chez les personnes vivant avec le VIH étant entre 5 et 10 %, le diabète pourrait-il être l’une des explications aux troubles cognitifs ? Une étude menée par l’équipe du Pr Geneviève Chêne au sein de l’Unité 897 “Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique” (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 avec le CHU de Bordeaux s’est appuyée sur la cohorte ANRS Aquitaine pour répondre à cette question. Elle révèle pour la première fois que le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) viennent d’être publiés dans la revue Neurology.

La cohorte ANRS Aquitaine compte près de 9 000 patients répartis au sein de 13 services hospitaliers publics, tous localisés en Aquitaine. L’objectif de cette cohorte est d’étudier l’histoire naturelle et sous traitement de l’infection à VIH-1. Pour cette étude, qui s’est déroulée au sein de 5 centres cliniques du CHU de Bordeaux entre juin 2007 et novembre 2009, 400 personnes vivant avec le VIH ont été incluses. Elles ont été suivies pendant  deux ans. Des examens cliniques (repérage et validation des maladies cérébrovasculaires et cardiaques, des traitements utilisés, des activités), des prises de sang, ainsi que 10 tests évaluant les performances cognitives et motrices ont été réalisés.
Parmi ces 400 personnes, 39 étaient diabétiques et 33 avaient une hyperglycémie signalant un stade “pré-diabétique”.

Les résultats montrent que les patients diabétiques étaient moins performants que les patients non diabétiques lors des tests impliquant la mémoire, les fonctions exécutives, l’attention, la vitesse psychomotrice, le langage et la dextérité manuelle. Sur les deux ans de suivi, les chercheurs ont constaté un léger déclin de la fonction exécutive et de la mémoire chez ces patients.
Chez les personnes vivant avec le VIH et ayant une hyperglycémie (stade pré-diabétique), les performances sont globalement moins bonnes que chez les personnes non diabétiques.

La prise en compte d’autres paramètres tels que les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, surpoids, hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie) ne change pas ces résultats.
Cette étude met en évidence pour la première fois l’impact du diabète et du stade pré diabétique sur les performances cognitives des personnes vivant avec le VIH. « La recherche fondamentale doit prendre le relais pour explorer les mécanismes physiopathologiques qui sont en jeu. En particulier, pour objectiver si des lésions des microvaisseaux sanguins par l’hyperglycémie permanente sont accélérées par le virus du VIH lui-même. Les conséquences du VIH sur l’activation immunitaire, et certaines prédispositions génétiques doivent également être étudiées. » explique le Pr Geneviève Chêne.
Ces résultats montrent d’ores et déjà qu’une prise en charge active est nécessaire.

Geneviève Chêne ajoute : « Tout comme en population générale, il est crucial de renforcer le dépistage du diabète et la prévention auprès des personnes vivant avec le VIH. Avoir une alimentation saine, maitriser son poids et pratiquer une activité physique sont des recommandations universelles ».

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Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.
Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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