Décryptage d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau

COMMUNIQUÉ | 15 AVRIL 2022 - 14H04 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
 
Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte, tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la température corporelle en conséquence. Ces résultats montrent l’existence d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau, une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.
Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.
A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut Pasteur/CNRS)[1], des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)[2] ont mis en commun leurs expertises pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur l’activité de certains neurones du cerveau.
Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du microbiote intestinal.
Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de l’humeur.

 
Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.

Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé, chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm).
À l’inverse, dans le cas où le récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ; le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle.

En conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.

Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle, la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.
Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).
Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.
 
[1] Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).
[2] Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).

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Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

COMMUNIQUÉ | 16 JUIN 2022 - 17H01 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.
« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet
Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.
« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.
Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.
 
[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

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Régénérer les neurones perdus, un pari réussi pour la recherche

COMMUNIQUÉ | 30 SEPT. 2021 - 13H57 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
De nombreuses pathologies du système nerveux central sont associées à une mort de neurones sans que le cerveau ne soit capable de les régénérer. Ce phénomène est notamment observé dans la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, suite aux accidents vasculaires cérébraux mais aussi dans certaines formes d’épilepsies. Comment régénérer ces neurones perdus ? C’est à cette question qu’a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 à l’Institut Cellule Souche et Cerveau, en collaboration avec le King’s College de Londres. En utilisant un modèle animal d’épilepsie, les chercheurs et chercheuses sont parvenus à transformer des cellules non-neuronales présentes dans le cerveau en nouveaux neurones inhibiteurs qui permettent de diminuer de moitié l’activité épileptique chronique. Ces travaux permettent d’envisager à terme un effet thérapeutique de cette stratégie. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Cell Stem Cell
Notre cerveau est globalement dépourvu de capacités régénératives pour remplacer les neurones endommagés ou perdus. L’objectif de la médecine régénérative est de remplacer les cellules perdues afin de corriger les troubles fonctionnels associés à la perte de ces cellules. La reprogrammation cellulaire directe (par opposition à la reprogrammation en cellules souches pluripotentes induites) a émergé comme une stratégie innovante qui consiste à « reprogrammer » l’identité de certaines cellules non-neuronales présentes au sein même du cerveau malade pour les transformer en neurones. Pour que cette stratégie puisse être efficace, les défis sont nombreux. Les nouveaux neurones doivent s’intégrer dans les réseaux de neurones survivants et prendre le relai des neurones qu’ils remplacent afin de corriger les troubles pathologiques.
C’est cette stratégie qui est explorée dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Stem Cell. Une équipe de chercheurs associant l’Inserm, le CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 est ainsi parvenue à transformer des cellules gliales du cerveau en nouveaux neurones dans un modèle de souris atteint d’épilepsie mésio-temporale, la forme d’épilepsie pharmaco-résistante la plus fréquente chez l’Homme.

Les cellules gliales en prolifération : une source cellulaire pour générer des neurones
Lors de la mort neuronale, comme observée dans le cas de l’épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte, les cellules gliales présentes dans l’environnement direct des neurones endommagés réagissent en se multipliant sans que cette réponse gliale ne résolve le problème.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont eu l’idée de tirer parti de cette prolifération et d’utiliser ces cellules gliales surnuméraires. Dans un premier temps, il a fallu identifier des gènes permettant de transformer ces cellules gliales en neurones inhibiteurs, dont la perte joue un rôle clé dans la survenue des crises épileptiques, afin de rétablir l’équilibre des activités neuronales qui a été impacté. Les chercheurs ont ainsi sélectionné des gènes connus pour être impliqués dans la genèse de ces neurones inhibiteurs durant le développement.
En forçant l’expression de ces gènes, ils ont pu reprogrammer l’identité des cellules gliales pour en faire des neurones dits « neurones induits », dont les propriétés sont comparables à ceux disparus dans la maladie. Grâce à une chirurgie stéréotaxique[1], les gènes ont été insérés directement dans le cerveau des souris au niveau du foyer épileptique à l’aide de vecteurs viraux désactivés induisant la reprogrammation des cellules gliales. En quelques semaines, la grande majorité de ces cellules gliales ayant reçu les gènes s’étaient transformées en nouveaux neurones.

Des neurones fonctionnels intégrés dans le réseau épileptique
Les résultats de l’étude indiquent que les neurones induits adoptent une identité de neurones inhibiteurs qui présentent un ensemble de caractéristiques moléculaires comparables à celles des neurones qui ont dégénéré dans l’épilepsie.
Grâce à des enregistrements électrophysiologiques, les scientifiques ont pu confirmer qu’il s’agissait bien de neurones fonctionnels, capables d’inhiber les neurones voisins responsables des crises, réduisant ainsi leur activité. Puis, grâce à des traçages des connexions entre les neurones, ils ont pu déterminer que les neurones induits étaient pleinement intégrés dans le réseau épileptique mais également plus largement dans le cerveau.
Enfin, grâce à des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) réalisés dans le foyer des crises, les chercheurs ont pu montrer chez les souris reprogrammées une réduction de moitié des crises épileptiques.

« Ces résultats révèlent ainsi le potentiel thérapeutique de cette stratégie de reprogrammation cellulaire pour combattre une pathologie comme l’épilepsie mésio-temporale. Une aubaine dans le cas précis de cette maladie alors que 30% des patients qui en sont atteints sont réfractaires aux traitements pharmacologiques », explique Christophe Heinrich, concepteur de l’étude.

Même si la route est encore longue avant d’aboutir à une réelle transposition de ces recherches aux patients, cette étude met en lumière la reprogrammation des cellules gliales en neurones comme une nouvelle stratégie capable de modifier une pathologie telle que l’épilepsie, mais qui pourrait se généraliser à d’autres pathologies dévastatrices de notre cerveau.

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Dépression : par quel mécanisme agit l’électroconvulsivothérapie ?

PUBLIÉ LE : 26/09/2018


        ACTUALITÉ SCIENCE
L’électroconvulsivothérapie correspond à l’application de courants électriques à la surface du cerveau. Chez les patients atteints de dépression sévère, elle permet de réduire les symptômes et montre une très bonne efficacité. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec des psychiatres du CHU de Grenoble, viennent de comprendre pourquoi.

Pourquoi l’électroconvulsivothérapie soulage-elle les patients atteints de dépression sévère ? Une équipe de l’Institut des neurosciences de Grenoble*, dirigée par Annie Andrieux, apporte d’importants éléments de réponse à cette question. L’électroconvulsivothérapie est un traitement par chocs électriques administrés sous anesthésie, à l’aide d’électrodes placées sur le cerveau. Elle est indiquée chez les patients souffrant de dépression sévère résistante aux traitements pharmacologiques. Elle est aussi utilisée en situation d’urgence, en raison de sa rapidité d’action par rapport aux médicaments dont le bénéfice s’observe après plusieurs semaines. Si son efficacité a été prouvée en clinique, son utilisation est longtemps restée empirique : médecins et chercheurs ignoraient tout de son mécanisme d’action.

Un modèle de souris dépressives
Des travaux menés chez des animaux sains suggéraient une modification du microenvironnement cérébral, notamment une augmentation de la prolifération cellulaire et de la production de facteurs neurotrophiques, des protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones. Mais pour aller plus loin et explorer l’effet de l’électroconvulsivothérapie en situation « réelle », les chercheurs devaient pouvoir travailler avec des animaux malades. Or l’équipe d’Annie Andrieux possédait justement un modèle de souris présentant des troubles comportementaux qui rappelaient certains symptômes de la dépression humaine, en particulier un manque de motivation sévère et chronique. Les chercheurs ont donc utilisé ce modèle pour démarrer un programme de recherche translationnelle visant à comprendre les mécanismes d’action de l’électroconvulsivothérapie. Ils ont travaillé en lien étroit avec Jérôme Holtzmann, psychiatre au CHU de Grenoble pour qui l’électroconvulsivothérapie est une pratique clinique habituelle, et en collaboration avec Marie-Francoise Suaud-Chagny, responsable d’une équipe de recherche en psychiatrie translationnelle à Lyon**. Le programme a reçu le soutien de la région Rhône Alpes Auvergne***.
A l’image de la cure initiale effectuée chez les patients, les chercheurs ont administré aux rongeurs une série de chocs électriques à raison de 5 sessions par semaine pendant 15 jours. En soumettant les animaux à différents tests comportementaux, de motivation, de mobilité/curiosité, ils ont observé une amélioration des symptômes en fin de traitement. Néanmoins, après environ un mois les souris ont rechuté, comme cela s’observe en clinique. Les patients rechutent en effet généralement quatre à six mois après une cure initiale, obligeant l’ajout de séances de consolidation régulières au cours de l’année. Les chercheurs ont donc appliqué ce protocole de consolidation à leurs animaux, en les soumettant à deux séances hebdomadaires supplémentaires pendant cinq semaines. Comme chez l’humain, ils ont obtenu une persistance de l’amélioration comportementale.

Des nouveaux neurones mieux intégrés
Parallèlement à l’évaluation des symptômes, les chercheurs ont analysé la formation de nouveaux neurones et leur devenir dans l’hippocampe des animaux, siège de la neurogenèse adulte. Pour cela ils ont injecté des marqueurs qui s’incorporent dans l’ADN des cellules en prolifération et permettent de les suivre pendant toute la durée de leur vie. Ils ont également infecté ces cellules en prolifération avec des rétrovirus qui contiennent une molécule fluorescente capable de se répandre dans les neurones et permettant ainsi d’en observer la forme.
En procédant à ces expériences avant et après les cures, ils ont pu constater la formation accrue de nouveaux neurones après les chocs électriques et, surtout, leur très bonne intégration dans le réseau neuronal, avec l’apparition de nombreuses prolongations dendritiques permettant de multiplier les connexions avec les autres neurones. « Cette bonne intégration favorise la survie des neurones et une meilleure transmission des messages neuronaux. C’est certainement à elle que l’on peut attribuer l’amélioration des symptômes. Malheureusement le bénéfice s’estompe à l’arrêt du traitement », explique Sylvie Gory-Fauré*, responsable de ces travaux.
Les chercheurs doivent encore découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénomènes. Ils pourraient alors mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. « En attendant, mieux comprendre le fonctionnement de cette thérapie permet aux médecins de mieux l’expliquer à leurs patients : cela peut favoriser son acceptation, car ce traitement n’a pas toujours une très bonne image et reste très souvent mal compris du grand public », clarifie Sylvie Gory-Fauré.

Notes
* unité 1216 Inserm/Université de Grenoble Alpes, équipe Physiopathologies du cytosquelette, Grenoble Institut des neuroscience (GIN)
** unité 1028 Inserm/CNRS/Université Saint-Etienne-Jean Monet/Université Claude Bernard Lyon 1, équipe Désordres Psychiatriques, de la résistance à la réponse, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL)
*** HVN-ARC2, salaire doctorant
Source : J Jonckheere et coll, Short- and long-term efficacy of electroconvulsive stimulation in animal models of depression : The essential role of neuronal survival. Brain Stim, édition en ligne du 15 août 2018

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