L'IDENTITÉ GÉNÉTIQUE

Conférence du 4 janvier 2000 par Antoine Danchin. Deux lois fondamentales régissent la génétique. La première est la conservation de la mémoire. Elle est permise par la structure de la molécule d'ADN, support de l'information génétique. Celle-ci est constituée de deux brins en vis-à-vis utilisant la complémentarité des bases deux à deux. Il est donc possible de recopier l'information en séparant les deux brins pour leur associer à chacun un nouveau brin complémentaire. Cette réplication est indépendante de la signification de l'information recopiée. La seconde loi correspond à l'existence d'un code génétique. Il s'agit d'une règle de correspondant entre deux niveaux, les acides nucléiques et les protéines. Les mécanismes de copie de l'information génétique font des erreurs qui créent des formes non identiques sur lesquelles la sélection exerce un tri passif. Il n'y a pas survie du plus apte mais simplement élimination du moins apte. Le concept de fonction est central. Toute fonction est issue d'une évolution et contrainte par une structure. La genèse des fonctions a lieu de façon opportuniste à partir de moyens préexistants. L'évolution va donc créer de nouvelles fonctions en capturant des structures déjà utilisées pour d'autres fonctions. Le but de tout organisme est d'occuper le plus de place possible. La première solution consiste à se dupliquer. Comme des variants apparaissent il faut ensuite cohabiter avec l'autre. La première réaction est de chercher à l'éliminer. Des sondes, des capteurs ont ainsi été créés pour déterminer si l'autre est identique ou différent de soi-même. Des relais sont ensuite activés jusqu'à la fabrication et la libération dans l'environnement d'une substance ou antibiotique qui puisse tuer l'autre. D'autres interactions entre les organismes peuvent être la coopération, le parasitisme ou la création d'organismes multicellulaires. L'ordre des gènes sur les chromosomes n'est pas innocent. Ainsi, il existe pour les gènes du développement une correspondance entre l'ordre des gènes et la disposition des parties du corps de l'animal qu'ils induisent. L'ordre tête, thorax, abdomen puis queue est ainsi respecté.

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Texte de la 4ème conférence de l'Université de tous les savoirs réalisée le 4 janvier 2000 par Antoine Danchin

Lidentité génétique
Il y a 3000 ans en Grèce, les gens interrogeaient loracle de Delphes, la Pythie, sur leur avenir. Elle leur répondait par des questions énigmatiques. Lune delles était la suivante : Jai une barque faite de planches et les planches susent une à une. Au bout dun certain temps, toutes les planches ont été changées. Est-ce la même barque ? Clairement, le propriétaire répond oui, avec raison : quelque chose, ce qui fait que la barque flotte, sest conservé, bien que la matière de la barque ne soit pas conservée. Puisque toutes les planches ont été changées et que la nature même du bois peut avoir été différente, il y a dans la barque plus que sa simple matière.
Pourquoi choisir cette image, cette question pour parler de la vie ? Il est essentiel de concevoir le vivant et la biologie comme une science des relations entre objets plus quune science des objets. Il sagit de découvrir la forme de ces relations : connaître simplement les objets, disséquer lanimal, ne suffit pas si lon na pas compris les relations entre les objets.

Un ensemble de relations entre objets, cest une propriété abstraite, comme le plan de la barque est abstrait par rapport aux planches qui la composent. Pour comprendre la biologie, il faudra donc un effort dabstraction et considérer d'abord un certain nombre de processus et de lois.
Les processus qui font que les organismes vivent sont au nombre de quatre. Le premier est le métabolisme. Il ny a pas dorganismes vivants dans lesquels il ny ait transformation dobjets en dautres objets, essentiellement des petites molécules ou de plus grosses molécules, transformées les unes dans les autres. Bien quil existe un état quon puisse appeler la dormance, entre la vie et la mort - cest létat de la graine ou létat de la spore du champignon ou de la bactérie - on ne pourra définir lorganisme comme vivant quau moment où son métabolisme se sera réveillé, où l'on aura vu ces changements dobjets les uns dans les autres. Cest la nature même du métabolisme de créer des relations et de les manipuler.
La deuxième caractéristique des organismes vivants est la compartimentation. Lélément de base de la vie, la cellule, est faite dun intérieur et dun extérieur. La vie a deux stratégies dorganisation de la compartimentation : ou bien on a des cellules uniques avec une enveloppe plus ou moins compliquée, qui doivent vivre dans un environnement extrêmement varié auquel elles doivent rapidement sadapter ce qui correspond à la plupart des microbes que nous connaissons. La deuxième stratégie, cest au contraire de multiplier les membranes et les peaux, jusquà nos vêtements, pour isoler autant que possible le milieu intérieur du milieu extérieur.
A ces deux stratégies de compartimentation sont associées des stratégies de mise en mémoire de quelque chose qui va se transmettre de génération en génération et qui va exprimer la règle de construction des organismes vivants: le génome. Le support physique du génome est formé dune famille de molécules constituées de motifs chimiques de base simples : seulement quatre types différents, enchaînés à la suite comme les lettres de lalphabet sont enchaînées pour construire les phrases d'un livre.
On peut décrire une partie majeure de ce qui fait la vie des organismes par un processus de mémoire qui est la transmission dun premier texte, celui du génome d'une part, et d'autre part la traduction de ce texte en un autre, destiné à mettre en Suvre concrètement le contenu du premier. Le fait davoir le texte du génome, puis ensuite un second texte, ouvre des possibilités extraordinaires à la vie. Ce premier texte est fait dune classe de molécules, les acides nucléiques d'où le nom de l'acronyme ADN, pour "Acide DésoxyriboNucléique", formé de quatre motifs de base enchaînés les uns à la suite des autres. Mais ce texte est un texte de recettes, qui ne suffit pas, seul, à faire fonctionner un organisme vivant. Il faut mettre en Suvre la recette. Un deuxième type dobjets dans les organismes vivants, les protéines, correspond aussi à l'enchaînement déléments de base, mais, cette fois-ci, ces éléments sont au nombre de vingt : les acides aminés. Il existe une correspondance entre cette mémoire, les acides nucléiques, et ces objets, les protéines, qui servent à la construction architecturale des cellules, à la manipulation de toutes les règles de contrôle ou aux règles du métabolisme.

Ces quatre processus (métabolisme, compartimentation, mémoire et manipulation) doivent obligatoirement fonctionner ensemble pour construire un organisme vivant. Si l'on choisit ces éléments comme nécessaires à la définition de la vie, les virus, par exemple, ne sont pas des organismes vivants : ils ont la propriété de mémoire, de compartimentation, quils acquièrent de la cellule-hôte, mais ils sont incapables de métabolisme et de manipulation. Les virus sont donc des parasites de mémoire purs. La même image de parasites purs de la mémoire est apparue en science des calculateurs électroniques où l'on a des morceaux de programmes qui se promènent dans les ordinateurs et peuvent avoir comme propriété de se répandre en se multipliant eux-mêmes, si possible à lidentique, et en se propageant. Une nouvelle idée apparaît ici, liée à cette idée de mémoire, celle de programme.
A ces quatre processus sajoutent deux lois. Une première loi permet de conserver la mémoire. Cette mémoire est sous forme de son support matériel, double ; elle est faite de deux éléments complémentaires, comme le sont le positif et le négatif photographique, l'un contre lautre, qui permettent, lorsquon les sépare, de reconstituer entièrement l'un à partir de lautre. Wilkins, Watson et Crick ont découvert en 1953 la structure de lacide désoxyribonucléique, une double hélice formé de deux brins complémentaires, ce qui a permis de comprendre comment on pouvait conserver à lidentique un enchaînement de motifs chimiques au cours des générations. On a ici une règle de complémentarité, la première loi de la génétique, qui permet de spécifier entièrement un morceau de texte par lautre texte et cela de façon symétrique.

Cette première loi explique la transmission de l'hérédité au cours des générations, mais la deuxième, beaucoup plus importante et plus abstraite, explique les propriétés innovantes des organismes vivants. Il faut en effet passer de la mémoire à la manipulation, des acides nucléiques aux protéines. Il y a là un processus de traduction. Un premier texte, écrit dans un alphabet à quatre lettres, avec une langue dun certain type fondée sur une chimie spéciale, passe à des morceaux de texte écrits dans un alphabet à vingt lettres, fondée sur une chimie totalement différente. La règle de passage de lun à lautre sappelle le code génétique. Il faut ici une mise en garde. Les journaux affirment souvent : On va déchiffrer le code génétique de tel ou tel organisme. Mais il s'agit là d'une erreur. Le code génétique, cest la même chose que le code quutilisent les enfants pour leurs messages secrets, une règle pour transposer un texte en un autre texte. Il ne s'agit pas du programme de construction des organismes, du programme génétique. Ce code génétique est universel, identique des bactéries à lhomme, ce qui fait qu'on peut prendre des morceaux de mémoire, de programme venant de lhomme, par exemple, et le mettre dans une bactérie et faire produire des protéines humaines par des bactéries. Ce code, cette règle de correspondance entre un niveau et un autre, cest ce que les services secrets appellent le chiffre ou cipher en anglais.
La transposition dun niveau à lautre par un code est originale : lorsquon peut transposer un texte dune langue dans une autre, et lautre étant à la tête dobjets manipulateurs, ces objets peuvent évidemment manipuler le texte de départ. Cela crée une boucle particulière qui permet, par le texte lui-même, de spécifier ce quil reproduira. Le texte peut faire appel à soi-même pour pouvoir engendrer sa descendance. Il peut aussi, comme le font les programmes dordinateur, spécifier tel ou tel type de manipulation dans des environnements variés. Ce fait davoir deux niveaux qui se correspondent à travers un code a une conséquence originale : un système de ce genre peut être parfaitement déterminé, déterministe, et cependant parfaitement imprévisible. Cest surprenant parce que nous avons encore limage des horloges du XVIIIe siècle où lon peut, connaissant létat initial du système, savoir où sera laiguille dans un certain temps, si on connaît la mécanique. Or, les organismes vivants sont ces systèmes matériels qui, en face dun avenir imprévisible, sont construits pour construire de limprévu. Cest fondamental, et cela se manifeste sans avoir besoin de renoncer au déterminisme : on na pas besoin dimaginer pour que se produise de l'imprévu, que le système ait une grande sensibilité à des conditions initiales ou des chose de ce genre. En fait, lidée même davoir une mémoire, l'aptitude à la manipulation et un code entre les deux permet ce genre de propriétés remarquables.
Une première fonction biologique est celle quon appelle la réplication, elle applique la loi de complémentarité : à chacune des quatre lettres du premier texte correspondent quatre lettres du deuxième texte. Cest une règle qui recopie un texte, sans se soucier du contenu sémantique, du sens de ce qui est recopié : on peut fabriquer nimporte quel morceau dADN, ajouter de lADN artificiel, il sera recopié tel quel.
La deuxième fonction, qui correspond au code génétique, se déroule en deux étapes : un premier recopiage dun texte écrit avec un alphabet à quatre lettres dans un autre alphabet à quatre lettres légèrement différent, puis passage à lalphabet à vingt lettres des protéines. Là se fait le changement qui permet, à partir du texte du programme, de fabriquer des objets manipulateurs qui vont manipuler le programme lui-même.

Dans ce type de situation, avec cet ensemble de règles, donc quatre processus et deux lois, dont la loi du code génétique, comment les organismes vivants vont-ils vivre, exister, évoluer ? Il existe en biologie un concept central lié à lidée de relation entre objets, cest le concept de fonction, que vous trouvez peu ou pas en chimie ou en physique. Lorsquon parle dun objet biologique, on sinterroge immédiatement sur sa fonction. Cet objet existe, va réaliser une action, dirigée dans une certaine orientation avec lapparence dun but, dune finalité. Tous les organismes vivants et les objets du vivant sont placés dans un contexte dans lequel, au sein de procédés particuliers de leur expression, de leurs actions, il y a une orientation vers une apparence de but.
On pourrait penser quil y a une vision extérieure à la vie qui lui impose une orientation et un but particulier; et que les organismes vivants sont des systèmes matériels dirigés par lextérieur vers une certaine finalité. Cela a été dit par un grand nombre de pensées religieuses, par exemple, avec une logique interne tout à fait compréhensible. Mais ce nest pas nécessaire ; en réalité, la façon dont les organismes vivants procèdent pour se créer des buts et capturer les objets qui vont permettre davoir les fonctions satisfaisant à ces buts est particulière. Elle a été résumée par François Jacob sous le nom de bricolage . Cest une aptitude à lopportunisme, à faire feu de tout bois, qui fait que les organismes vivants évoluent systématiquement en découvrant, à partir de ce dont ils disposent (puisquils ne peuvent pas créer quelque chose dont ils ne disposent pas), des fonctions nouvelles. Ce qui est particulier dans la vie, cest dêtre capable, à partir de nimporte quoi, de créer des fonctions nouvelles.

Une métaphore permet dillustrer les découvertes récentes et fascinantes sur les fonctions des organismes vivants. Cest lété. Je suis assis à mon bureau. Mon bureau est couvert de papiers. La fenêtre est ouverte derrière moi et je lis un livre. Tout dun coup, le vent se lève. Si les papiers senvolent et se mélangent, ce serait une catastrophe pour moi. Donc, je prends le livre et je le pose sur les papiers. Ce livre vient de découvrir une nouvelle fonction, différente de celle quil avait quand jétais en train de le lire : il est, parce quil est un parallélépipède lourd, un presse-papier. De la même manière, les structures des objets biologiques sont capturées au cours du temps, de façon systématique. Ce qui veut dire dailleurs que, si je découvre le livre et que je dis : Ceci est un livre , je peux me tromper parce que, dans ce contexte particulier, ce nest pas un livre mais un presse-papier. On parle en ce moment des programmes de séquençage de génomes, par exemple, où l'on vous dit quon va avoir des morceaux de texte génomique, dont on va identifier la fonction : Ceci correspond à telle séquence , et l'on dira la fonction. Il s'agit là d'une erreur, liée à lillusion que connaître une collection d'objets suffit à comprendre la biologie.

En fait, les organismes vivants évoluent de la façon suivante. Ce sont des systèmes matériels qui, parce que nous sommes à la température de surface de la Terre, sont soumis aux contraintes thermiques : à cause de ces contraintes, aucun procédé physico-chimique ne peut donner une reproduction strictement identique de ce quil était. Il y a donc des variations au cours de la réplication. Lorsque les organismes vivants produisent de nouveaux organismes vivants qui leur ressemblent, ces nouveaux organismes ne sont pas strictement identiques à lorganisme de départ. Ils sont par ailleurs soumis à des environnements qui, eux, vont choisir, parmi ces variants, certains dentre eux. Cest la sélection, mais cette sélection est un tri passif et non un mécanisme actif. Ce nest pas la sélection du plus apte, comme le disait Spencer, parce quil ny a pas de plus apte. Personne ne sait qui pourrait être le plus apte. Cest dans telle circonstance, à tel moment particulier, que tel organisme a pu survivre, et cest cette survie qui lui a permis dêtre sélectionné. Cest un tri passif, une simple élimination du totalement inapte.

La capacité damplification est le deuxième point fondamental chez les organismes vivants. Si vous faites une expérience de chimie ou même de physique nucléaire et que vous faites des dégâts quelque part, les dégâts sarrêtent et diffusent au cours du temps en diminuant sans cesse. Si vous faites la même chose avec des organismes vivants, ces organismes sont susceptibles de samplifier, de se multiplier, et le cas échéant daugmenter fortement les problèmes quils ont posés. C'est ce qui explique l'inquiétude spontanée du public vis à vis des organismes génétiquement modifiés. Mais il y aurait là matière à développement : le naturel est toujours beaucoup plus dangereux que lartificiel, car il est pré-adapté. Les événements liés au sang contaminé le montrent : le sang est pré-adapté à lhomme et, par conséquent, potentiellement extrêmement dangereux.
Revenons à la genèse des fonctions. Létude de la transparence du cristallin de lSil permet de comprendre comment se créent des fonctions. Le cristallin permet cela vient difficile à partir de 50 ans daccommoder et davoir une image sur la rétine de notre environnement. Cela suppose un ensemble cellulaire, le cristallin, fait de couches cellules, empilées un peu comme des pelures d'oignon, qui s'accumulent au cours de la vie. Cest la raison pour laquelle le cristallin devient de plus en plus gros et de plus en plus difficile à contracter quand on vieillit. Ces cellules ont la particularité dêtre transparentes. Lorsquon a commencé à étudier les protéines, donc ces objets manipulateurs évoqués un peu plus tôt, à lintérieur du cristallin, on sest aperçu que certaines dentre elles sont très concentrées et donc relativement faciles à purifier, à identifier. On les a appelées cristallines et on a étudié leurs propriétés physico-chimiques. On sest aperçu quelles ont la transition vitreuse : elles sont suffisamment désordonnées pour ne pas privilégier une direction particulière de la lumière. Elles se comportent exactement comme le verre.

Puis sont venus des programmes de séquençage. On a commencé par séquencer des gènes individuellement avant de séquencer les collections de gènes que représente le génome. On a commencé à regarder une de ces cristallines et on sest aperçu quon la connaissait déjà, quelle ressemblait, à sy méprendre, à quelque chose qui navait rien à voir, une enzyme, par exemple, une lactate déshydrogénase, qui a une activité métabolique particulière. On l'a mise en présence du substrat du métabolisme en question et on sest aperçu que cest une enzyme, mais qui marche dans lSil non pas avec cette fonction denzyme, mais avec la fonction : Je suis transparente quand je suis concentrée. On a aussi découvert autour de ces cristallines dautres protéines, les chaperons moléculaires . Ce sont des protéines qui jouent le rôle déchafaudage, qui permettent de remettre en forme des objets qui se sont défaits, qui ont perdu leur forme. Ils ont été appelés chaperons parce quils accompagnaient comme les chaperons les protéines quon purifiait, on les trouvait toujours associés à ces protéines. Ces chaperons moléculaires ont cette particularité de permettre la remise en forme des protéines dénaturées, ce qui a un intérêt considérable pour lSil. Au cours de lâge, nous risquons tous dêtre atteints de cataracte. LSil perd sa transparence car les cristallines, au cours du temps, se dénaturent et les chaperons moléculaires ne fonctionnent pas toujours assez bien pour les renaturer. Mais si on y réfléchit, pendant la durée dune vie humaine, un objet soumis au rayonnement que nous avons dans les yeux reçoit des quantités énormes de rayons ultraviolets qui dénaturent en permanence les protéines du cristallin : sans ces chaperons, la cataracte apparaîtrait beaucoup plus tôt. On sest aperçu quil y avait beaucoup dautres éléments que ces protéines et ces chaperons moléculaires. Or, dans un tout autre domaine, des chercheurs ont découvert que, lorsque des cellules sont soumises à un choc thermique, ce qui est fréquent, la plupart des protéines réagissent mal. Un ensemble particulier de protéines sert de remède à cette situation difficile. Au cours de lévolution, les cristallins se sont inventés une première fonction, en capturant la fonction dun ensemble de protéines, les protéines de résistance aux chocs (au choc thermique ou au choc acide, dans un très grand nombre de cas). Cet ensemble contient un certain nombre de protéines, qui sont justement les protéines quon trouve dans le cristallin, et évidemment ces chaperons moléculaires. Dans une cellule de peau, par exemple, vous avez ces protéines. Si vous vous brûlez, elles vont être mises en jeu, parce quon a un système de contrôle qui va décider immédiatement : il faut faire la synthèse de ces protéines, puis larrêter. Dans le cristallin, la perte du système de contrôle la rendu ce quon appelle constitutif, cest-à-dire quil marche en permanence. Cest donc la perte du système de contrôle qui a en permanence rempli la cellule dun certain jeu de protéines. En général, cela na pas dintérêt. Il se trouve que, pour un cristallin, cest-à-dire un organe situé au dessus d'un ensemble de cellules sensibles comme la rétine, cela a un intérêt. On voit comment au cours de lévolution, on a sélectionné, capturé cest exactement lhistoire du livre presse-papier ce type de fonction. Mais la transparence peut avoir dautres fonctions. Un petit poisson dans leau est mangé, en général par un prédateur. Si, par chance, un certain nombre daccidents génétiques ont fait que certaines de ses cellules, dans un ensemble collectif suffisant, ont exprimé en permanence cet ensemble de protéines, tout dun coup il devient transparent, sauf son squelette. On a là le même type de capture d'une fonction préexistante, mais pour une fonction tout à fait différente, le déguisement.
Un dernier exemple permet de reconsidérer limage mécaniste que nous avons de la vie en général et de lhomme en particulier.
Beaucoup de gens sinquiètent avec raison de lusage quon peut faire du programme de séquençage du génome humain. En particulier, il est évident quidentifier les caractéristiques génétiques permet de dresser une carte dun certain nombre de propriétés générales des individus et permet den faire une classification. On peut domestiquer lhomme comme on domestique les animaux. On peut sinquiéter, mais heureusement, d'une certaine manière, cest une absurdité. Lidée de connaître un génome et de prédire le destin des individus supposerait quil y ait une correspondance mécanique entre la nature du génome et la nature de lindividu. Or, le mécanisme qui fait que les fonctions capturent des structures est imprévisible, par construction. La situation particulière durgence dans laquelle va être placé un individu, qui fera que la descendance de cet individu aura survécu parce quelle aura trouvé telle solution, est imprévisible. La sélection des nouvelles fonctions, cest-à-dire à la fois leur création et leur sélection, est complètement impossible à prévoir.

Lidée même deugénisme na pas de sens. On peut avoir lidée de faire des gens extrêmement agressifs : on fait des chiens extrêmement agressifs, des grands, des petits, des poilus, aucune problème. Mais décider de ce qui fait lhumanité de lhomme, de ce qui fait, en particulier, ses capacités créatrices ou de ce quil serait un homme meilleur, un homme idéal, est une absurdité parce que cest, par construction, impossible. Un exemple permet dillustrer cette absurdité.
Lorsque la vie est apparue, il y a 3 milliards 800 millions dannées à peu près, la Terre était vaste et peu occupée par des organismes vivants. Les premiers organismes ont eu énormément de place pour se multiplier. Ils navaient pas à prendre en compte les autres. Le but des organismes vivants est le même que le but de tout système physique : occuper le plus possible despace et détat, occuper tout, avec les moyens dont ils disposent. Un moyen rapide, cest de faire un autre soi-même, de se multiplier. Mais cela ne dure quun temps, car tout dun coup, il faut commencer à prendre en compte lautre. La manière brutale et habituelle, efficace au premier degré, cest de sen débarrasser, le manger et prendre sa place. La première fonction à créer est une sonde, un capteur qui vous dit : Cet autre me ressemble ou ne me ressemble pas. Deuxième fonction : il va falloir utiliser ce capteur pour tuer lautre. Le capteur doit avoir des relais, qui doivent contrôler la synthèse d'un certain nombre de produits toxiques qui vont être ensuite libérés dans lenvironnement de façon à détruire lautre, qui va ensuite être mangé. Ce sont des antibiotiques, inventés ainsi par les bactéries extrêmement tôt. Il y en a dailleurs une grande variété. Cependant la bactérie qui produit les antibiotiques a des petits problèmes, puisquil ne faut pas quelle se tue elle-même. Il faut quelle crée un système dimmunité contre ses propres missiles. Cest un système qui existe, extrêmement répandu dans la nature. Voilà un premier ensemble de fonctions : capteurs, cascade de régulations, sécrétions, immunité. Ensuite, petit à petit, dans la prise en compte de lautre, il y a la coopération, le parasitisme, des relations déquilibre face aux prédateurs, toute une variété de possibilités ; mais il y en a une qui a été inventée plus tard, probablement il y a un milliard dannées, qui est de se mettre ensemble, cest-à-dire faire des organismes multicellulaires. Là se créent de nouvelles fonctions. Créer un organisme multicellulaire amène des contraintes particulières dans lenvironnement, quil faut gérer. Il faut éventuellement une tête, une queue, il y a des problèmes de symétrie, toute une série de problèmes nouveaux à régler pour lesquels il faut inventer des fonctions.

Ainsi petit à petit se sont créés des organismes de plus en plus compliqués, jusqu'aux insectes ou à lhomme. Dans le cas des insectes, par exemple, on sest interrogé récemment sur la façon dont les insectes résistent aux microbes. Ont-ils un mécanisme de défense ? On a injecté des microbes dans les insectes ; quand on injecte un champignon à la mouche drosophile, il se crée une cascade du type juste décrit : un capteur reconnaît le champignon, crée son antibiotique, quon a appelé, de façon appropriée, la drosomycine. On a par ailleurs, au cours des analyses de gènes et de génome, la possibilité de reconnaître les gènes assez facilement : aussi, lorsquon a un produit, lorsquon a une cascade dévénements de ce genre, on peut repérer les gènes correspondants et savoir quels ils sont, où ils se trouvent dans les chromosomes et repérer lensemble de la mécanique correspondante. Or, on sest aperçu quon connaissait déjà cette cascade particulière de résistance. Elle avait été découverte ailleurs, dans un contexte différent, avec une fonction différente. Il sagit dune cascade qui est éveillée transitoirement au cours de la différenciation de lembryon de la larve de la mouche pour en déterminer laxe dorso-ventral, cest-à-dire la position du dos par rapport à la position du ventre. Cette cascade, ce très ancestral mécanisme de fabrication dantibiotiques, a été capturé par les organismes multicellulaires pour déterminer la forme lindividu ! Extrapolons : nous avons des systèmes immunitaires ; si nous survivons aujourdhui, ce nest pas à cause de notre intelligence mais simplement parce que nos ancêtres ont résisté à la peste, au choléra et à la variole. Nous avons un grand ensemble de systèmes immunitaires fonctionnels. On peut alors imaginer que le fait aujourdhui dêtre mis en face dune nouvelle maladie décide de la forme de nos descendants futurs ! C'est typiquement cela qui interdit toute idée possible de pensée eugénique.

Quelques éléments encore nous montreront comment se construisent les organismes vivants. Lordre des gènes dans les chromosomes, le génome, nest pas un hasard, mais est directement lié à larchitecture de la cellule, cest-à-dire quil y a un lien entre la forme du programme et la forme de la cellule. Cela est connu depuis un certain temps chez les organismes multicellulaires. Chez les insectes, on saperçoit que les gènes qui contrôlent les différents éléments du corps sont ordonnés exactement dans le même ordre, de la tête à la queue. Si on prend, par exemple, un de ces gènes et quon le déplace à un autre endroit, on va déplacer les organes correspondants. On peut faire des mouches dans lesquelles on met une patte à la place dune antenne, simplement en déplaçant un de ces gènes. Il y a donc un programme fait de façon modulaire, qui dit séquentiellement comment se font les choses. Si vous comparez les insectes ou nous-mêmes, et les crustacés, vous verrez que le nerf central dans le dos passe sur le ventre et inversement. Chez nous, on a juste une colonne vertébrale dans le dos et tout reste dans le ventre. On sest aperçu que cétait effectivement le même plan chez les crustacés, mais quil y avait deux gènes qui étaient inversés, ce qui inverse le plan dos-ventre chez un animal comme le homard, par rapport à la mouche ... ou à l'homme.

La dernière découverte, qui fait de la mouche lun des modèles de lhomme, est que, chez certains animaux, en particulier chez les mammifères, le plan est le même que celui de la mouche drosophile, exactement dans le même ordre, mais simplement la construction de lhomme est réglée par un quatuor : au lieu dêtre une seule partition quon jouerait une seule fois, on a quatre partitions côte à côte, simultanées, qui déterminent nos segments, car nous sommes segmentés. Il suffit de regarder ses vertèbres et ses côtes pour sen rendre compte. Nous sommes segmentés, mais cela se voit moins parce que, comme dans un quatuor, la partition se déploie : nous avons ainsi des vertèbres qui deviennent tout à fait déformées, qui vont faire une tête, par exemple. On retrouve, malgré tout, à nouveau cette idée dun plan et dune organisation générale.
En résumé, on peut considérer que les organismes vivants sont construits à partir dun programme, que ce programme est très lié à larchitecture générale des organismes, mais il ne faut jamais oublier que ce programme a la particularité, par construction, même en restant strictement déterministe, de créer systématiquement de limprévu.

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On a tous en nous quelque chose de Néandertal, sauf…
COMMUNIQUÉ | 09 JUIN 2017 - 11H27 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION


Une étude menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset “Institut de recherche en santé, environnement et travail”[1] montre que la sélection naturelle a “purgé” de notre organisme l’essentiel des traces de nos lointains cousins Néandertal et Dénisovien dans les gènes responsables du brassage génétique indispensable à la reproduction. Les chercheurs démontrent, en effet, que les gènes exprimés au cours de la méiose dans les cellules à l’origine des gamètes sexuels sont fortement dépourvus de variations génétiques d’origine néandertalienne issues du croisement entre Homo sapiens et Homo neandertalis. Ces résultats sont publiés dans Molecular Biology and Evolution.

Une question taraude les paléontologues depuis des décennies concernant les cousins de l’Homme moderne aujourd’hui disparus, les hommes de Néandertal et de Dénisova : Quelle a été la nature des interactions entre l’Homme moderne et les autres espèces du genre Homo aujourd’hui éteintes ?
En effet, il y a des centaines de milliers d’années, les migrations humaines de l’Afrique vers les autres continents se sont succédé, ce qui a conduit à la coexistence en Eurasie d’Homo sapiens avec diverses autres espèces du genre Homo aujourd’hui disparues. En 2014, le séquençage du génome d’un Néandertalien a été rendu possible par la découverte de fragments d’os dans lesquels il restait de l’ADN. L’émergence très récente de la paléogénomique a permis d’établir que 1 à 3% du génome des Eurasiens actuels sont hérités des néandertaliens, alors que 3 à 6% du génome des Océaniens sont hérités d’un autre cousin ancestral, les dénisoviens. Les femmes et les hommes qui peuplent la planète aujourd’hui sont issus de ces nombreux métissages fondamentaux qui ont permis l’expansion des populations humaines grâce à l’acquisition de caractères favorables aux adaptations climatiques et environnementales.
Toutefois, une particularité étonnante est récemment apparue : les variations génétiques héritées des métissages avec ces espèces disparues ne sont pas réparties de manière égale sur les chromosomes. C’est ainsi que l’équipe du Pr. David Reich a démontré que ces variations génétiques « archaïques » étaient très peu présentes sur les gènes exprimés spécifiquement dans le testicule de l’Homme moderne.
D’où la question clef adressée dans leur étude par les chercheurs rennais : au sein du testicule et de l’ovaire, à quelles fonctions précises sont assignés ces gènes appauvris en variations génétiques néandertaliennes et dénisoviennes ?

C’est pour répondre à cette question que les chercheurs de l’Inserm ont comparé les gènes présents dans les différents types cellulaires du testicule (cellules de la lignée germinale, cellules de Sertoli, cellules de Leydig etc.).
Les résultats obtenus montrent que seuls les gènes exprimés spécifiquement lors du processus à l’origine du brassage génétique, appelé méiose, sont très fortement appauvris en allèles ancestraux d’origine néandertalienne et dénisovienne. Les conclusions se sont avérées identiques lors de l’étude des cellules germinales présentes dans les ovaires fœtaux humains. La méiose étant un processus unique et fondamental de la spermatogenèse et de l’oogenèse, la sélection naturelle a donc “purgé” de notre patrimoine génétique les variations génétiques qui auraient pu nuire à son bon déroulement et donc s’avérer délétères pour la perpétuation de notre espèce.

Pour Frédéric Chalmel et Bernard Jégou, les coordinateurs de cette étude, celle-ci indique que « bien que le brassage génétique entre les Hommes modernes et ces hominines disparus nous ait permis d’acquérir de nouveaux traits adaptatifs importants pour notre survie, elle a probablement eu un impact négatif sur la fertilité des premiers hybrides. C’est sûrement pourquoi, les gènes impliqués dans la méiose, un processus biologique particulièrement sensible, ont été purgés de variations génétiques archaïques. Ce travail est la première étude de paléo-fertilité et est susceptible de révéler des processus évolutifs impliqués dans certains cas d’infertilités rencontrés de nos jours”.
[1] Institut de recherche en santé, environnement et travail ; Inserm ; Ecole des hautes études en santé publique, Université de Rennes 1.

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Chronobiologie

Sous titre
Les 24 heures chrono de l’organisme
        

La chronobiologie correspond à l’étude des rythmes biologiques dans l’organisme. Ce domaine a connu un boom au cours de ces dix dernières années : les chercheurs ont découvert de nombreux mécanismes de régulation des horloges internes et évaluent de mieux en mieux l’impact majeur de son dérèglement sur la santé. Concrètement, presque toutes les fonctions de l’organisme sont soumises au rythme circadien, c’est-à-dire à un cycle de 24 heures. Ainsi, les troubles de ce rythme peuvent avoir des conséquences aussi bien sur le sommeil que sur le métabolisme, le fonctionnement du système cardiovasculaire, du système immunitaire… Les avancées en chronobiologie ont valu un prix Nobel à trois généticiens américains en 2017.
       
    TEMPS DE LECTURE 20-25 mn 
DERNIÈRE MISE À JOUR 01.10.18 
DIFFICULTÉ 3 sur 5
*        
Dossier réalisé en collaboration avec Claude Gronfier, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL), équipe Waking, unité Inserm 1028, Université Claude Bernard Lyon I (UCBL) Faculté de médecine Rockefeller

Recherche de participants pour une étude en chronobiologie
Vous souffrez de maux de tête ? L'Inserm recherche des hommes âgés de 20 à 39 ans pour participer à un protocole de recherche.

Comprendre le fonctionnement de notre horloge interne
Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (de circa : "proche de" et diem : "un jour"), un cycle d’une durée de 24 heures.
Plus généralement, les données de la recherche montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Grâce à l’horloge circadienne, la sécrétion de mélatonine débute en fin de journée, le sommeil est profond durant la nuit, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée pendant la journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…
Ce rythme circadien est endogène, c'est-à-dire qu'il est généré par l’organisme lui-même.

L’horloge interne, métronome de l’organisme
C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne, calée sur leur rythme. Chez l’humain, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur environ 24 heures. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes "horloge".
Les noyaux suprachiasmatiques régulent ensuite différentes fonctions de l’organisme grâce à des messages directs ou indirects. Ils innervent directement et indirectement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. Ils entraînent en outre la production cyclique d’hormones agissant à distance, sur d’autres fonctions.
Cette horloge interne possède son propre rythme : des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23 h 30 et 24 h 30, selon les individus. La moyenne chez le sujet sain est estimée à 24 h 10. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’humain se décalerait tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit, rendant incompatible une vie en société. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures par des agents extérieurs.
Plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste.

La lumière, indispensable à la synchronisation de l’horloge biologique

La lumière est captée au niveau de la rétine par un groupe de cellules photoréceptrices particulières : les cellules ganglionnaires à mélanopsine, sensibles au bleu. Ces cellules sont reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle (la voie rétinohypothalamique). Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24h. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites "non visuelles", qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil.
Néanmoins, les autres photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
de la rétine impliqués dans la vision, les cônes et les bâtonnets, semblent également jouer un rôle dans la régulation de l’horloge biologique avec des sensibilités différentes (couleur/spectre) de celles des cellules à mélanopsine. Les mécanismes mis en jeu restent cependant à éclaircir.
C’est donc l’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permettent de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures. Et l’effet de la lumière dépend de l’heure : une exposition tardive (entre 17 h et 5 h en moyenne) retarde l’horloge, alors qu’une exposition précoce (entre 5 h et 17 h en moyenne) l’avance. L’effet de la lumière dépend aussi de son intensité. Alors que l’on croyait, il y a une vingtaine d’années, qu’il fallait des niveaux de lumière supérieurs à 1 000 lux pour affecter l’horloge, les études récentes montrent que quelques dizaines de lux suffisent : de simples bougies peuvent bloquer la sécrétion de mélatonine ! L’effet de la lumière sur l’horloge dépend aussi de son spectre (sa couleur) et sera d’autant plus important qu’il sera riche en longueurs d’ondes bleues (~460-500 nm).
Enfin, l’effet de la lumière dépend de la durée de l’exposition lumineuse et du niveau d’exposition dans les heures qui ont précédé (c'est ce qu'on appelle l'historique lumineux). D'après de études récentes, conduites en collaboration avec l’Inserm, des expositions de 10-15 minutes en début de nuit peuvent supprimer la sécrétion de mélatonine et retarder l’horloge. D'autres travaux, y compris des études épidémiologiques, montrent que ces effets de la lumière en fin de journée sont plus faibles si l’exposition a été importante pendant la journée.

La mélatonine, synchroniseur sous influence lumineuse
La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre 2 et 4 heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil.
Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. De fait, la mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne.
Néanmoins, la luminosité extérieure peut affecter sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l'information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde l’horloge biologique, et donc la production de mélatonine et l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires.

Des horloges périphériques optimisent les fonctions locales
L’horloge interne est le chef d’orchestre mais il existe de nombreux musiciens qui adaptent le rythme localement dans l’organisme : ce sont les horloges périphériques. Chaque fonction biologique importante est régie par une horloge à elle, destinée à optimiser l’efficacité de cette structure locale en fonction du contexte environnemental. Ces horloges périphériques sont présentes dans tous les organes et tissus aux fonctions essentielles : cœur, poumon, foie, muscles, reins, rétine, différentes aires du cerveau (cervelet, lobe frontal...). Cela permet d’adapter leur activité au cas par cas, par exemple s’il y a travail de nuit, alimentation très riche ou encore activité physique intense. Une récente étude américaine menée chez le primate, en collaboration avec l’Inserm, indique que dans les 64 organes et tissus analysés deux tiers des gènes codants sont exprimés de façon cyclique au cours des 24 heures, avec de grandes variations d’un tissu à l’autre. Moins de 1% des gènes dont l’expression est rythmique dans un tissu le sont également dans les autres tissus confirmant le rôle majeur des horloges périphériques et leur spécificité.  
Ces horloges périphériques sont largement contrôlées par l’horloge centrale : si les noyaux suprachiasmatiques sont lésés, les horloges périphériques se désynchronisent et se mettent à travailler en cacophonie. Ce phénomène de désynchronisation s’observe aussi au cours du vieillissement et dans certaines pathologies. Mais d’autres synchroniseurs agissent sur ces différentes horloges périphériques : l’alimentation, en particulier au niveau du foie, ou encore la température corporelle ou l’exercice physique, notamment pour l’horloge située dans le tissu musculaire. En outre, ces horloges communiquent entre elles par des moyens qui restent à identifier. Ainsi, des signaux extérieurs peuvent perturber la synchronisation de ces horloges périphériques. De récents travaux ont par exemple permis de constater des bouleversements de l’horloge de plusieurs organes en réponse à une alimentation riche en graisse : le métabolisme de différentes molécules se trouve bouleversé au cours de 24 heures, que ce soit dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
, le foie ou le cerveau.
Le fonctionnement des horloges périphériques repose sur des mécanismes moléculaires identiques à ceux de l’horloge centrale, passant par l’expression locale cyclique des gènes "horloges". Au niveau de la rétine par exemple, ces gènes s’expriment dans des neurones où se situe l’horloge périphérique. Le fait d’altérer localement l’expression de ces gènes perturbe le fonctionnement de la rétine même si les noyaux suprachiasmatiques de l’horloge interne sont totalement fonctionnels.

Le rythme des divisions cellulaires est couplé à celui de l’horloge biologique interne. Pour parvenir à cette démonstration, une équipe niçoise (unité Inserm 1091) a travaillé in vitro sur des fibroblastes "uniques", c’est-à-dire séparés les uns des autres. Grâce à des molécules fluorescentes, ils y ont suivi l’expression d’un gène de l’horloge biologique et de deux marqueurs de phases du cycle cellulaire. Cette technique leur a permis de visualiser conjointement l’activité oscillante de l’horloge biologique et l’avancée des divisions cellulaires.

Photographie issue d'une vidéomicroscopie en fluorescence de fibroblastes de souris en prolifération, transformés avec un système rapporteur d’horloge (en vert) et du cycle cellulaire (en rouge et bleu). © Inserm/iBV/C. Feillet

La chronopharmacologie : le bon médicament au bon moment
Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale.
Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif), par le Dr Francis Lévi, ancien directeur de l’unité Rythmes biologiques et cancers (unité 776 Inserm/université Paris Sud), et actuellement directeur du groupe Chronotherapy à la Faculté de Médecine de Warwick (Royaume-Uni). Il l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L'anticancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère plus efficace et 5 fois moins toxique lorsqu'il est perfusé la nuit autour de 4 h du matin, plutôt qu'à 4 h de l'après-midi.
Encore sous exploitée, cette approche est amenée à se développer. Une étude récente montre que l’expression de deux tiers des gènes est fortement rythmée au cours de 24 heures et que 82% de ces gènes codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. La chronopharmacologie a donc de beaux jours devant elle et plusieurs essais cliniques sont en cours pour tester les rythmes d’administration d’anticholestérolémiants ou encore d’anti-inflammatoires.


Chronothérapie : se soigner à la bonne heure augmente vos chances de guérir du cancer


Comprendre les troubles du rythme circadien
Les troubles circadiens sont souvent décelés par une position du sommeil anormale au cours des 24 heures. Mais ils sont associés à bien d’autres perturbations : métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires, cognitives et cellulaires. Il semble de plus en plus évident que pas une seule fonction biologique n’échappe au contrôle circadien.
La classification internationale des troubles du sommeil distingue différents types de troubles des rythmes circadiens du sommeil, dont les plus fréquents sont :
*         L’avance de phase : les individus s’endorment très tôt, par exemple vers 20 h, et se réveillent très tôt, par exemple vers 4 h du matin. Ce phénomène s’observe davantage chez les personnes âgées, mais il peut aussi s’observer à tous les âges.
*         Le retard de phase : les individus s’endorment très tard, au milieu de la nuit et s’éveillent spontanément en fin de matinée, s’ils en ont la possibilité. Ce syndrome émerge souvent au cours de la puberté et il est relativement fréquent chez les adolescents et les jeunes adultes.
*         Le libre court est un phénomène fréquent chez les personnes aveugles, mais mal diagnostiqué et traité. En absence d’un œil fonctionnel, l’horloge centrale n’est pas synchronisée par la lumière, les rythmes biologiques exprimés sont alors ceux de l’horloge interne non synchronisée (entre 23 h 30 et 24 h 30 selon les individus). La personne décale tous les jours son sommeil, par exemple en se couchant une demi-heure plus tard pour un individu ayant une horloge de 24 h 30. Dans ce cas précis, le sommeil n’est nocturne et de bonne qualité que pendant quelques jours tous les 48 jours !
Dans les cas d’avance ou de retard de phase, les personnes sont incapables de s’endormir et de se réveiller aux heures voulues. S’ils s’obligent à respecter des horaires normaux, des troubles quantitatifs et qualitatifs du sommeil, une fatigue chronique, des troubles cardiovasculaires, métaboliques, ou encore des troubles du comportement (irritabilité ou apathie) risquent d’apparaître.
Il est vraisemblable que les troubles circadiens du sommeil ont différentes origines selon les individus. Les avances ou retards de phase ont une base génétique. Il existe en effet des familles dont plusieurs membres présentent l’un de ces syndromes. Les études montrent que des mutations ou des polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de certains gènes "horloges" peuvent en être responsables.
D'autres facteurs, notamment des maladies (dépression, anxiété, cancer) pourraient également favoriser une désynchronisation de l’horloge interne. Les comportements individuels (mauvaise hygiène de sommeil et de lumière) peuvent aussi être responsables ou accentuer des désynchronisations circadiennes. Enfin, des sensibilités différentes à la lumière ou aux autres synchroniseurs pourraient expliquer ce phénomène.

Des troubles du rythme circadien sont associé à une augmentation du risque de :
*         somnolence / troubles du sommeil
*         troubles métaboliques et cardiovasculaires
*         cancers
*         altération des fonctions cognitives
*         dépression, anxiété, troubles de l’humeur chez les personnes âgées
*         troubles du sommeil et de l’humeur associés à la maladie de Parkinson

Le travail de nuit : une plaie pour la santé
L’étude des conséquences des troubles circadiens a principalement été menée chez les travailleurs postés (organisation du travail en rotation en 3 x 8 heures sur 24 heures). Le travail de nuit induit une désynchronisation de l’horloge biologique en raison des changements d’exposition à la lumière et d’une dette de sommeil. De nombreuses études sont parues sur les liens entre ce rythme de travail et les risques pour la santé et notamment la survenue de cancers, à l’image d’une récente étude Inserm basée entre autres sur la cohorte CECILE. Elle montre que les femmes non ménopausées qui travaillent au moins 3 heures entre minuit et 5 h du matin ont un risque de cancer du sein augmenté de 26% et ce risque croît avec la fréquence des nuits travaillées et la durée de l’emploi. Le Centre international de recherche sur le cancer (Circ), sous l’égide de l’OMS, a d’ailleurs inscrit le travail posté à la liste des agents "probablement cancérogènes" en 2007. Une récente expertise collective de l’Anses (2016) confirme l’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes exposées et va plus loin encore en concluant que le travail de nuit est un facteur de risque probable de cancer en général.
L’expertise Anses met en avant de très nombreux autres troubles induits de manière avérée ou probable par le travail de nuit : la somnolence, les troubles du sommeil, une altération des performances cognitives, une augmentation du risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies coronariennes, de dyslipidémies, d’hypertension artérielle et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Pour ces raisons, l’Anses a émis plusieurs recommandations afin de limiter le travail de nuit à des situations nécessitant d’assurer les services d’utilité sociale ou la continuité de l’activité économique (hôpitaux, services d’utilité publique...) et avec une organisation permettant d’en minimiser l’impact pour la santé des salariés. L’expertise a aussi recommandé de mettre en place des protocoles de recherche dans ce domaine, fondamentaux et cliniques, afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles observés. L’objectif est de pouvoir proposer des solutions aux employés, aux employeurs et aux médecins du travail, qui sont souvent démunis dans cette situation. En 2012, 3,5 millions de personnes, soit 15,4% des salariés (21,5% des hommes et 9,3% des femmes salariés), travaillaient régulièrement ou occasionnellement de nuit.

La lumière, bleue en particulier, puissant désynchronisateur
Pour une même intensité lumineuse perçue, la lumière bleue LED active 70 fois plus les récepteurs photosensibles non visuels de la rétine que la lumière blanche d’une lampe fluorescente de même intensité. Elle génère donc le message d’une exposition massive à la lumière, directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques.
Cette lumière bleue est émise en particulier par les écrans LED des ordinateurs, des téléviseurs ou encore des téléphones mobiles. S’exposer en excès à ce type d’écran, notamment le soir, provoque une baisse de somnolence, un regain de vigilance et retarde l’endormissement avec une dette de sommeil si l’heure de lever ne peut être retardée.
Des études attestent de l’impact négatif de l’utilisation importante de ces écrans le soir sur le sommeil des enfants et des adolescents : une utilisation intensive est en moyenne associée à une heure trente de sommeil en moins par rapport aux faibles utilisateurs, et avec un risque accru de troubles de l’humeur et d’échec scolaire. Il existe également une augmentation du risque de troubles métaboliques (risque accru de surpoids, d’obésité et de diabète) corrélés avec la durée passée sur les écrans. Ce risque est en effet associé aux perturbations du rythme circadien et non pas uniquement à la sédentarité. Pour le limiter, il faut veiller à réduire la durée d’exposition aux écrans, les sortir de la chambre à coucher et interrompre leur l’utilisation au moins 1 h avant le sommeil. Il est aujourd'hui possible d’acheter des filtres à la lumière bleue ou de télécharger des applications permettant de réduire l’émission de ces lumières à partir des écrans. Mais ces dispositifs n’ont pas été évalués scientifiquement et leur intérêt reste à vérifier.
La lumière bleue est également extrêmement présente en ville, notamment via les éclairages urbains, de plus en plus fréquemment à base de LEDs, allumés en permanence, ou a minima tard dans la nuit. Plusieurs études épidémiologiques montrent une association qui reste à confirmer entre le niveau d’exposition aux éclairages nocturnes et certains troubles dont des troubles du sommeil, des problèmes métaboliques et les cancers, notamment du sein. En outre, de récents travaux en laboratoire montrent qu’une faible intensité de lumière (quelques lux) ou même des durées d’exposition très courtes tels que des flashs lumineux de quelques millisecondes sont suffisants pour affecter l’horloge biologique. Cela interpelle sur l’impact de toutes sortes de pollution lumineuse sur la qualité du sommeil et la santé : utilisation d’écrans pendant la nuit, absence d’obscurité durant le sommeil... même pendant de courtes durées et même à faible intensité. Cela permet aussi d’envisager de belles applications en perspectives (certaines sont en cours d’étude) pour le traitement de certains troubles du sommeil.
Un groupe de travail de l’Anses planche actuellement (2018) sur les effets sanitaires des LEDs, afin d’émettre des recommandations.


L’importance de la régularité et de l’horaire des repas
Le rythme des prises alimentaires a un impact direct sur la santé et peut contribuer à synchroniser les horloges biologiques ou au contraire les perturber. Une alimentation très distribuée sur 24 heures désynchronise par exemple les horloges périphériques permettant de réguler le métabolisme, en particulier au cours de la nuit. Les animaux nourris de cette façon (ad libitum) ont davantage de troubles métaboliques que ceux qui mangent en même quantité mais à l’occasion de repas réguliers ou restreints à une partie de la journée seulement. Chez la souris, imposer cette discipline protège de l’obésité. Chez l’humain, de récents suivis de cohorte ont permis d’établir une association entre l’heure des repas et le risque de cancer du sein ou encore de la prostate. Dans ces études, les individus qui mangent dans l’heure précédent le coucher ont un risque accru de cancer par rapport à ceux dont le dernier repas se termine plusieurs heures avant.
Le thème de la nutrition en chronobiologie est en train d’émerger et consiste à étudier le rythme optimal des prises alimentaires pour la santé. De nombreux régimes dits chronorégimes ou reposant sur la chrononutrition sont déjà proposés dans le commerce et dans des ouvrages, mais leur efficacité et leur supériorité par rapport à d’autres approches n’ont pas été démontrées par des études scientifiques.


Troubles du rythme et affections psychiatriques et neurologiques
Les troubles du rythme circadien pourraient également favoriser le déclin cognitif et les troubles associés comme la dépression, l’anxiété et les troubles de l’humeur. Un travail a montré que le fait d’augmenter l’exposition à la lumière de personnes âgées institutionnalisées au cours de la journée améliorait le sommeil nocturne, la vigilance diurne, et ralentissait le déclin cognitif et réduisait les symptômes dépressifs. Traiter leurs troubles du rythme par photothérapie est une piste de recherche actuelle intéressante, qui doit se développer.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent également des troubles du sommeil et de l’humeur. Un protocole de photothérapie réduit ces troubles mais aussi, contre toute attente, les tremblements et troubles moteurs typiques de la maladie. Cette nouvelle piste doit également être davantage explorée.

La photothérapie, traitement de référence
De plus en plus de troubles sont désormais liés à des perturbations de l’horloge biologique, suggérant le potentiel important des traitements par des approches chronobiologiques. La photothérapie (anciennement appelée luminothérapie) est actuellement le traitement de référence de certaines pathologies.
Des protocoles cliniques existent pour traiter les troubles des rythmes circadiens du sommeil mais aussi des troubles de l’humeur (y compris chez le malade parkinsonien et chez le sujet âgé) ainsi que des dépressions saisonnières et non saisonnières. Il ne fait pas de doute que la liste des indications s’allongera dans les années à venir, tant l’horloge biologique est au cœur du fonctionnement optimal de l’organisme. Ces traitements doivent être prescrits par des spécialistes du sommeil ou des médecins formés à la chronobiologie, après évaluation des potentielles contre-indications, car un diagnostic précis doit être posé, et un traitement adapté à chaque individu doit être prescrit.
Cette thérapie repose sur une exposition à une lumière de forte intensité et de durée précise (entre 30 minutes à 1 heure en général), à un horaire particulier qui dépend des individus et du trouble. Par exemple, un adolescent ou un adulte en retard de phase devra s’exposer pendant 30 à 60 min à une lumière blanche de 5 000-10 000 lux à l’heure de réveil souhaitée, quotidiennement. Il devra aussi diminuer son exposition à la lumière le soir, et supprimer tout appareil électronique avec écran de sa chambre à coucher au moins une heure avant l’heure de coucher souhaitée. Dans certains cas, un comprimé de mélatonine à prendre le soir peut être additionnellement prescrit.
Une hygiène de lumière particulière, avec des horaires précis d’exposition, est également conseillée aux travailleurs postés. Les études montrent que le fait d’augmenter l’intensité lumineuse pendant le travail de nuit, puis de diminuer l’exposition un peu avant le coucher à domicile et de dormir dans des conditions d’obscurité totale sont favorables à la synchronisation de l’horloge biologique. Cela permet une meilleure vigilance pendant les heures de travail puis un sommeil de meilleure qualité.

L’hygiène de lumière
Cette notion émergente est maintenant prise en considération avec beaucoup d’intérêt car la lumière permet la remise à l’heure de l’horloge biologique et est synonyme d’éveil pour l’organisme. En activant un ensemble de mécanismes biologiques, la lumière permet une vigilance et un fonctionnement cognitif de bonne qualité pendant la journée. C’est la bonne exposition à la lumière de jour et l’obscurité la nuit qui permettent une synchronisation optimale de l’horloge biologique et un bon sommeil nocturne. Une mauvaise hygiène de lumière peut être responsable de troubles et de pathologies.

Des règles élémentaires d’hygiène de sommeil sont également nécessaires pour favoriser la resynchronisation : éviter le sport et les écrans avant de dormir, se coucher à une heure raisonnable (correspondant aux besoins de sommeil), dans le noir et au calme, ou encore se relever en cas d’impossibilité de s’endormir, sans s’exposer à des lumières riches en bleu (LEDs, ampoules fluorescentes froides) ou de forte intensité. Pour en savoir plus, consulter notre dossier Sommeil

L’utilisation de la mélatonine pourrait également se développer. Elle est actuellement recommandée dans le traitement du retard de phase, le libre-cours de l’aveugle, le décalage horaire, et dans certaines situations de travail de nuit. Elle est aussi recommandée dans les troubles du spectre autistique et dans le trouble du déficit de l’attention. Là encore, ce traitement doit être prescrit par des médecins formés à la chronobiologie. La bonne efficacité de la mélatonine est reconnue, mais des études sont encore nécessaires pour optimiser la dose et l’horaire de traitements qui peut dépendre du patient (selon son chronotype).
Enfin, des médicaments qui agissent sur l’horloge biologique pourraient voir le jour dans le futur, afin de la retarder ou de l’avancer. Des travaux sont actuellement conduits dans ce sens, avec par exemple des molécules destinées à bloquer le signal des cellules ganglionnaires à mélanopsine. Les patients pourraient toujours voir (grâce à leurs cônes et leurs bâtonnets), mais l’horloge centrale ne percevrait pas ou peu la lumière externe. Reste à savoir si ces molécules présenteront un avantage par rapport à des lunettes de soleil, faciles d’utilisation. D'autres molécules en cours de développement ciblent directement la mécanique de l’horloge biologique. Elles pourraient avoir un intérêt dans les troubles circadiens décrits plus haut.

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Chronobiologie
Sous titre
Les 24 heures chrono de l’organisme
        

La chronobiologie correspond à l’étude des rythmes biologiques dans l’organisme. Ce domaine a connu un boom au cours de ces dix dernières années : les chercheurs ont découvert de nombreux mécanismes de régulation des horloges internes et évaluent de mieux en mieux l’impact majeur de son dérèglement sur la santé. Concrètement, presque toutes les fonctions de l’organisme sont soumises au rythme circadien, c’est-à-dire à un cycle de 24 heures. Ainsi, les troubles de ce rythme peuvent avoir des conséquences aussi bien sur le sommeil que sur le métabolisme, le fonctionnement du système cardiovasculaire, du système immunitaire… Les avancées en chronobiologie ont valu un prix Nobel à trois généticiens américains en 2017.
       

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Comprendre le fonctionnement de notre horloge interne
Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (de circa : "proche de" et diem : "un jour"), un cycle d’une durée de 24 heures.
Plus généralement, les données de la recherche montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Grâce à l’horloge circadienne, la sécrétion de mélatonine débute en fin de journée, le sommeil est profond durant la nuit, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée pendant la journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…
Ce rythme circadien est endogène, c'est-à-dire qu'il est généré par l’organisme lui-même.

L’horloge interne, métronome de l’organisme
C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne, calée sur leur rythme. Chez l’humain, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur environ 24 heures. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes "horloge".
Les noyaux suprachiasmatiques régulent ensuite différentes fonctions de l’organisme grâce à des messages directs ou indirects. Ils innervent directement et indirectement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. Ils entraînent en outre la production cyclique d’hormones agissant à distance, sur d’autres fonctions.
Cette horloge interne possède son propre rythme : des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23 h 30 et 24 h 30, selon les individus. La moyenne chez le sujet sain est estimée à 24 h 10. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’humain se décalerait tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit, rendant incompatible une vie en société. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures par des agents extérieurs.
Plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste.

La lumière, indispensable à la synchronisation de l’horloge biologique
biologique. Coupe de rétine de souris, montrant les cônes de la couche externe, en vert, et une cellule ganglionnaire à mélanopsine de grande taille, en rouge, dans la couche interne. ©Inserm/H. Cooper
La lumière est captée au niveau de la rétine par un groupe de cellules photoréceptrices particulières : les cellules ganglionnaires à mélanopsine, sensibles au bleu. Ces cellules sont reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle (la voie rétinohypothalamique). Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24h. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites "non visuelles", qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil.
Néanmoins, les autres photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
de la rétine impliqués dans la vision, les cônes et les bâtonnets, semblent également jouer un rôle dans la régulation de l’horloge biologique avec des sensibilités différentes (couleur/spectre) de celles des cellules à mélanopsine. Les mécanismes mis en jeu restent cependant à éclaircir.
C’est donc l’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permettent de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures. Et l’effet de la lumière dépend de l’heure : une exposition tardive (entre 17 h et 5 h en moyenne) retarde l’horloge, alors qu’une exposition précoce (entre 5 h et 17 h en moyenne) l’avance. L’effet de la lumière dépend aussi de son intensité. Alors que l’on croyait, il y a une vingtaine d’années, qu’il fallait des niveaux de lumière supérieurs à 1 000 lux pour affecter l’horloge, les études récentes montrent que quelques dizaines de lux suffisent : de simples bougies peuvent bloquer la sécrétion de mélatonine ! L’effet de la lumière sur l’horloge dépend aussi de son spectre (sa couleur) et sera d’autant plus important qu’il sera riche en longueurs d’ondes bleues (~460-500 nm).
Enfin, l’effet de la lumière dépend de la durée de l’exposition lumineuse et du niveau d’exposition dans les heures qui ont précédé (c'est ce qu'on appelle l'historique lumineux). D'après de études récentes, conduites en collaboration avec l’Inserm, des expositions de 10-15 minutes en début de nuit peuvent supprimer la sécrétion de mélatonine et retarder l’horloge. D'autres travaux, y compris des études épidémiologiques, montrent que ces effets de la lumière en fin de journée sont plus faibles si l’exposition a été importante pendant la journée.

La mélatonine, synchroniseur sous influence lumineuse
La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre 2 et 4 heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil.
Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. De fait, la mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne.
Néanmoins, la luminosité extérieure peut affecter sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l'information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde l’horloge biologique, et donc la production de mélatonine et l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires.

Des horloges périphériques optimisent les fonctions locales
L’horloge interne est le chef d’orchestre mais il existe de nombreux musiciens qui adaptent le rythme localement dans l’organisme : ce sont les horloges périphériques. Chaque fonction biologique importante est régie par une horloge à elle, destinée à optimiser l’efficacité de cette structure locale en fonction du contexte environnemental. Ces horloges périphériques sont présentes dans tous les organes et tissus aux fonctions essentielles : cœur, poumon, foie, muscles, reins, rétine, différentes aires du cerveau (cervelet, lobe frontal...). Cela permet d’adapter leur activité au cas par cas, par exemple s’il y a travail de nuit, alimentation très riche ou encore activité physique intense. Une récente étude américaine menée chez le primate, en collaboration avec l’Inserm, indique que dans les 64 organes et tissus analysés deux tiers des gènes codants sont exprimés de façon cyclique au cours des 24 heures, avec de grandes variations d’un tissu à l’autre. Moins de 1% des gènes dont l’expression est rythmique dans un tissu le sont également dans les autres tissus confirmant le rôle majeur des horloges périphériques et leur spécificité.  
Ces horloges périphériques sont largement contrôlées par l’horloge centrale : si les noyaux suprachiasmatiques sont lésés, les horloges périphériques se désynchronisent et se mettent à travailler en cacophonie. Ce phénomène de désynchronisation s’observe aussi au cours du vieillissement et dans certaines pathologies. Mais d’autres synchroniseurs agissent sur ces différentes horloges périphériques : l’alimentation, en particulier au niveau du foie, ou encore la température corporelle ou l’exercice physique, notamment pour l’horloge située dans le tissu musculaire. En outre, ces horloges communiquent entre elles par des moyens qui restent à identifier. Ainsi, des signaux extérieurs peuvent perturber la synchronisation de ces horloges périphériques. De récents travaux ont par exemple permis de constater des bouleversements de l’horloge de plusieurs organes en réponse à une alimentation riche en graisse : le métabolisme de différentes molécules se trouve bouleversé au cours de 24 heures, que ce soit dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
, le foie ou le cerveau.
Le fonctionnement des horloges périphériques repose sur des mécanismes moléculaires identiques à ceux de l’horloge centrale, passant par l’expression locale cyclique des gènes "horloges". Au niveau de la rétine par exemple, ces gènes s’expriment dans des neurones où se situe l’horloge périphérique. Le fait d’altérer localement l’expression de ces gènes perturbe le fonctionnement de la rétine même si les noyaux suprachiasmatiques de l’horloge interne sont totalement fonctionnels.

Le rythme des divisions cellulaires est couplé à celui de l’horloge biologique interne. Pour parvenir à cette démonstration, une équipe niçoise (unité Inserm 1091) a travaillé in vitro sur des fibroblastes "uniques", c’est-à-dire séparés les uns des autres. Grâce à des molécules fluorescentes, ils y ont suivi l’expression d’un gène de l’horloge biologique et de deux marqueurs de phases du cycle cellulaire. Cette technique leur a permis de visualiser conjointement l’activité oscillante de l’horloge biologique et l’avancée des divisions cellulaires.

Photographie issue d'une vidéomicroscopie en fluorescence de fibroblastes de souris en prolifération, transformés avec un système rapporteur d’horloge (en vert) et du cycle cellulaire (en rouge et bleu). © Inserm/iBV/C. Feillet

La chronopharmacologie : le bon médicament au bon moment
Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale.
Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif), par le Dr Francis Lévi, ancien directeur de l’unité Rythmes biologiques et cancers (unité 776 Inserm/université Paris Sud), et actuellement directeur du groupe Chronotherapy à la Faculté de Médecine de Warwick (Royaume-Uni). Il l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L'anticancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère plus efficace et 5 fois moins toxique lorsqu'il est perfusé la nuit autour de 4 h du matin, plutôt qu'à 4 h de l'après-midi.
Encore sous exploitée, cette approche est amenée à se développer. Une étude récente montre que l’expression de deux tiers des gènes est fortement rythmée au cours de 24 heures et que 82% de ces gènes codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. La chronopharmacologie a donc de beaux jours devant elle et plusieurs essais cliniques sont en cours pour tester les rythmes d’administration d’anticholestérolémiants ou encore d’anti-inflammatoires.



Comprendre les troubles du rythme circadien
Les troubles circadiens sont souvent décelés par une position du sommeil anormale au cours des 24 heures. Mais ils sont associés à bien d’autres perturbations : métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires, cognitives et cellulaires. Il semble de plus en plus évident que pas une seule fonction biologique n’échappe au contrôle circadien.
La classification internationale des troubles du sommeil distingue différents types de troubles des rythmes circadiens du sommeil, dont les plus fréquents sont :
*         L’avance de phase : les individus s’endorment très tôt, par exemple vers 20 h, et se réveillent très tôt, par exemple vers 4 h du matin. Ce phénomène s’observe davantage chez les personnes âgées, mais il peut aussi s’observer à tous les âges.
*         Le retard de phase : les individus s’endorment très tard, au milieu de la nuit et s’éveillent spontanément en fin de matinée, s’ils en ont la possibilité. Ce syndrome émerge souvent au cours de la puberté et il est relativement fréquent chez les adolescents et les jeunes adultes.
*         Le libre court est un phénomène fréquent chez les personnes aveugles, mais mal diagnostiqué et traité. En absence d’un œil fonctionnel, l’horloge centrale n’est pas synchronisée par la lumière, les rythmes biologiques exprimés sont alors ceux de l’horloge interne non synchronisée (entre 23 h 30 et 24 h 30 selon les individus). La personne décale tous les jours son sommeil, par exemple en se couchant une demi-heure plus tard pour un individu ayant une horloge de 24 h 30. Dans ce cas précis, le sommeil n’est nocturne et de bonne qualité que pendant quelques jours tous les 48 jours !
Dans les cas d’avance ou de retard de phase, les personnes sont incapables de s’endormir et de se réveiller aux heures voulues. S’ils s’obligent à respecter des horaires normaux, des troubles quantitatifs et qualitatifs du sommeil, une fatigue chronique, des troubles cardiovasculaires, métaboliques, ou encore des troubles du comportement (irritabilité ou apathie) risquent d’apparaître.
Il est vraisemblable que les troubles circadiens du sommeil ont différentes origines selon les individus. Les avances ou retards de phase ont une base génétique. Il existe en effet des familles dont plusieurs membres présentent l’un de ces syndromes. Les études montrent que des mutations ou des polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de certains gènes "horloges" peuvent en être responsables.
D'autres facteurs, notamment des maladies (dépression, anxiété, cancer) pourraient également favoriser une désynchronisation de l’horloge interne. Les comportements individuels (mauvaise hygiène de sommeil et de lumière) peuvent aussi être responsables ou accentuer des désynchronisations circadiennes. Enfin, des sensibilités différentes à la lumière ou aux autres synchroniseurs pourraient expliquer ce phénomène.

Des troubles du rythme circadien sont associé à une augmentation du risque de :
*         somnolence / troubles du sommeil
*         troubles métaboliques et cardiovasculaires
*         cancers
*         altération des fonctions cognitives
*         dépression, anxiété, troubles de l’humeur chez les personnes âgées
*         troubles du sommeil et de l’humeur associés à la maladie de Parkinson

Le travail de nuit : une plaie pour la santé
L’étude des conséquences des troubles circadiens a principalement été menée chez les travailleurs postés (organisation du travail en rotation en 3 x 8 heures sur 24 heures). Le travail de nuit induit une désynchronisation de l’horloge biologique en raison des changements d’exposition à la lumière et d’une dette de sommeil. De nombreuses études sont parues sur les liens entre ce rythme de travail et les risques pour la santé et notamment la survenue de cancers, à l’image d’une récente étude Inserm basée entre autres sur la cohorte CECILE. Elle montre que les femmes non ménopausées qui travaillent au moins 3 heures entre minuit et 5 h du matin ont un risque de cancer du sein augmenté de 26% et ce risque croît avec la fréquence des nuits travaillées et la durée de l’emploi. Le Centre international de recherche sur le cancer (Circ), sous l’égide de l’OMS, a d’ailleurs inscrit le travail posté à la liste des agents "probablement cancérogènes" en 2007. Une récente expertise collective de l’Anses (2016) confirme l’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes exposées et va plus loin encore en concluant que le travail de nuit est un facteur de risque probable de cancer en général.
L’expertise Anses met en avant de très nombreux autres troubles induits de manière avérée ou probable par le travail de nuit : la somnolence, les troubles du sommeil, une altération des performances cognitives, une augmentation du risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies coronariennes, de dyslipidémies, d’hypertension artérielle et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Pour ces raisons, l’Anses a émis plusieurs recommandations afin de limiter le travail de nuit à des situations nécessitant d’assurer les services d’utilité sociale ou la continuité de l’activité économique (hôpitaux, services d’utilité publique...) et avec une organisation permettant d’en minimiser l’impact pour la santé des salariés. L’expertise a aussi recommandé de mettre en place des protocoles de recherche dans ce domaine, fondamentaux et cliniques, afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles observés. L’objectif est de pouvoir proposer des solutions aux employés, aux employeurs et aux médecins du travail, qui sont souvent démunis dans cette situation. En 2012, 3,5 millions de personnes, soit 15,4% des salariés (21,5% des hommes et 9,3% des femmes salariés), travaillaient régulièrement ou occasionnellement de nuit.

La lumière, bleue en particulier, puissant désynchronisateur
Pour une même intensité lumineuse perçue, la lumière bleue LED active 70 fois plus les récepteurs photosensibles non visuels de la rétine que la lumière blanche d’une lampe fluorescente de même intensité. Elle génère donc le message d’une exposition massive à la lumière, directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques.
Cette lumière bleue est émise en particulier par les écrans LED des ordinateurs, des téléviseurs ou encore des téléphones mobiles. S’exposer en excès à ce type d’écran, notamment le soir, provoque une baisse de somnolence, un regain de vigilance et retarde l’endormissement avec une dette de sommeil si l’heure de lever ne peut être retardée.
Des études attestent de l’impact négatif de l’utilisation importante de ces écrans le soir sur le sommeil des enfants et des adolescents : une utilisation intensive est en moyenne associée à une heure trente de sommeil en moins par rapport aux faibles utilisateurs, et avec un risque accru de troubles de l’humeur et d’échec scolaire. Il existe également une augmentation du risque de troubles métaboliques (risque accru de surpoids, d’obésité et de diabète) corrélés avec la durée passée sur les écrans. Ce risque est en effet associé aux perturbations du rythme circadien et non pas uniquement à la sédentarité. Pour le limiter, il faut veiller à réduire la durée d’exposition aux écrans, les sortir de la chambre à coucher et interrompre leur l’utilisation au moins 1 h avant le sommeil. Il est aujourd'hui possible d’acheter des filtres à la lumière bleue ou de télécharger des applications permettant de réduire l’émission de ces lumières à partir des écrans. Mais ces dispositifs n’ont pas été évalués scientifiquement et leur intérêt reste à vérifier.
La lumière bleue est également extrêmement présente en ville, notamment via les éclairages urbains, de plus en plus fréquemment à base de LEDs, allumés en permanence, ou a minima tard dans la nuit. Plusieurs études épidémiologiques montrent une association qui reste à confirmer entre le niveau d’exposition aux éclairages nocturnes et certains troubles dont des troubles du sommeil, des problèmes métaboliques et les cancers, notamment du sein. En outre, de récents travaux en laboratoire montrent qu’une faible intensité de lumière (quelques lux) ou même des durées d’exposition très courtes tels que des flashs lumineux de quelques millisecondes sont suffisants pour affecter l’horloge biologique. Cela interpelle sur l’impact de toutes sortes de pollution lumineuse sur la qualité du sommeil et la santé : utilisation d’écrans pendant la nuit, absence d’obscurité durant le sommeil... même pendant de courtes durées et même à faible intensité. Cela permet aussi d’envisager de belles applications en perspectives (certaines sont en cours d’étude) pour le traitement de certains troubles du sommeil.
Un groupe de travail de l’Anses planche actuellement (2018) sur les effets sanitaires des LEDs, afin d’émettre des recommandations.


L’importance de la régularité et de l’horaire des repas
Le rythme des prises alimentaires a un impact direct sur la santé et peut contribuer à synchroniser les horloges biologiques ou au contraire les perturber. Une alimentation très distribuée sur 24 heures désynchronise par exemple les horloges périphériques permettant de réguler le métabolisme, en particulier au cours de la nuit. Les animaux nourris de cette façon (ad libitum) ont davantage de troubles métaboliques que ceux qui mangent en même quantité mais à l’occasion de repas réguliers ou restreints à une partie de la journée seulement. Chez la souris, imposer cette discipline protège de l’obésité. Chez l’humain, de récents suivis de cohorte ont permis d’établir une association entre l’heure des repas et le risque de cancer du sein ou encore de la prostate. Dans ces études, les individus qui mangent dans l’heure précédent le coucher ont un risque accru de cancer par rapport à ceux dont le dernier repas se termine plusieurs heures avant.
Le thème de la nutrition en chronobiologie est en train d’émerger et consiste à étudier le rythme optimal des prises alimentaires pour la santé. De nombreux régimes dits chronorégimes ou reposant sur la chrononutrition sont déjà proposés dans le commerce et dans des ouvrages, mais leur efficacité et leur supériorité par rapport à d’autres approches n’ont pas été démontrées par des études scientifiques.

Troubles du rythme et affections psychiatriques et neurologiques
Les troubles du rythme circadien pourraient également favoriser le déclin cognitif et les troubles associés comme la dépression, l’anxiété et les troubles de l’humeur. Un travail a montré que le fait d’augmenter l’exposition à la lumière de personnes âgées institutionnalisées au cours de la journée améliorait le sommeil nocturne, la vigilance diurne, et ralentissait le déclin cognitif et réduisait les symptômes dépressifs. Traiter leurs troubles du rythme par photothérapie est une piste de recherche actuelle intéressante, qui doit se développer.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent également des troubles du sommeil et de l’humeur. Un protocole de photothérapie réduit ces troubles mais aussi, contre toute attente, les tremblements et troubles moteurs typiques de la maladie. Cette nouvelle piste doit également être davantage explorée.

La photothérapie, traitement de référence
De plus en plus de troubles sont désormais liés à des perturbations de l’horloge biologique, suggérant le potentiel important des traitements par des approches chronobiologiques. La photothérapie (anciennement appelée luminothérapie) est actuellement le traitement de référence de certaines pathologies.
Des protocoles cliniques existent pour traiter les troubles des rythmes circadiens du sommeil mais aussi des troubles de l’humeur (y compris chez le malade parkinsonien et chez le sujet âgé) ainsi que des dépressions saisonnières et non saisonnières. Il ne fait pas de doute que la liste des indications s’allongera dans les années à venir, tant l’horloge biologique est au cœur du fonctionnement optimal de l’organisme. Ces traitements doivent être prescrits par des spécialistes du sommeil ou des médecins formés à la chronobiologie, après évaluation des potentielles contre-indications, car un diagnostic précis doit être posé, et un traitement adapté à chaque individu doit être prescrit.
Cette thérapie repose sur une exposition à une lumière de forte intensité et de durée précise (entre 30 minutes à 1 heure en général), à un horaire particulier qui dépend des individus et du trouble. Par exemple, un adolescent ou un adulte en retard de phase devra s’exposer pendant 30 à 60 min à une lumière blanche de 5 000-10 000 lux à l’heure de réveil souhaitée, quotidiennement. Il devra aussi diminuer son exposition à la lumière le soir, et supprimer tout appareil électronique avec écran de sa chambre à coucher au moins une heure avant l’heure de coucher souhaitée. Dans certains cas, un comprimé de mélatonine à prendre le soir peut être additionnellement prescrit.
Une hygiène de lumière particulière, avec des horaires précis d’exposition, est également conseillée aux travailleurs postés. Les études montrent que le fait d’augmenter l’intensité lumineuse pendant le travail de nuit, puis de diminuer l’exposition un peu avant le coucher à domicile et de dormir dans des conditions d’obscurité totale sont favorables à la synchronisation de l’horloge biologique. Cela permet une meilleure vigilance pendant les heures de travail puis un sommeil de meilleure qualité.

L’hygiène de lumière
Cette notion émergente est maintenant prise en considération avec beaucoup d’intérêt car la lumière permet la remise à l’heure de l’horloge biologique et est synonyme d’éveil pour l’organisme. En activant un ensemble de mécanismes biologiques, la lumière permet une vigilance et un fonctionnement cognitif de bonne qualité pendant la journée. C’est la bonne exposition à la lumière de jour et l’obscurité la nuit qui permettent une synchronisation optimale de l’horloge biologique et un bon sommeil nocturne. Une mauvaise hygiène de lumière peut être responsable de troubles et de pathologies.
Des règles élémentaires d’hygiène de sommeil sont également nécessaires pour favoriser la resynchronisation : éviter le sport et les écrans avant de dormir, se coucher à une heure raisonnable (correspondant aux besoins de sommeil), dans le noir et au calme, ou encore se relever en cas d’impossibilité de s’endormir, sans s’exposer à des lumières riches en bleu (LEDs, ampoules fluorescentes froides) ou de forte intensité. Pour en savoir plus, consulter notre dossier Sommeil
L’utilisation de la mélatonine pourrait également se développer. Elle est actuellement recommandée dans le traitement du retard de phase, le libre-cours de l’aveugle, le décalage horaire, et dans certaines situations de travail de nuit. Elle est aussi recommandée dans les troubles du spectre autistique et dans le trouble du déficit de l’attention. Là encore, ce traitement doit être prescrit par des médecins formés à la chronobiologie. La bonne efficacité de la mélatonine est reconnue, mais des études sont encore nécessaires pour optimiser la dose et l’horaire de traitements qui peut dépendre du patient (selon son chronotype).
Enfin, des médicaments qui agissent sur l’horloge biologique pourraient voir le jour dans le futur, afin de la retarder ou de l’avancer. Des travaux sont actuellement conduits dans ce sens, avec par exemple des molécules destinées à bloquer le signal des cellules ganglionnaires à mélanopsine. Les patients pourraient toujours voir (grâce à leurs cônes et leurs bâtonnets), mais l’horloge centrale ne percevrait pas ou peu la lumière externe. Reste à savoir si ces molécules présenteront un avantage par rapport à des lunettes de soleil, faciles d’utilisation. D'autres molécules en cours de développement ciblent directement la mécanique de l’horloge biologique. Elles pourraient avoir un intérêt dans les troubles circadiens décrits plus haut.

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