Paris, 26 août 2011

Une signature moléculaire de la déficience intellectuelle
La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche "génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” et de Jean Marc Egly de l'"Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire" ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, 1ère étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits "précoces", serait une des "signatures moléculaires" de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1). Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement  avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).

"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats  apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.

La déficience intellectuelle en chiffres
3 % de la population générale concernée
Entre 6 000 et 8 500 naissances avec un handicap mental par an.
Si 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.

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L'imagerie médicale par résonance magnétique

Le Phénomène de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) découvert en 1946 est relatif aux propriétés magnétiques des noyaux des atomes. En médecine, il a donné naissance à l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) qui constitue une des avancées les plus importantes de l'histoire de la médecine. L'IRM permet d'obtenir des images anatomiques du corps humain avec une finesse inégalée, sans avoir recours à des radiations ionisantes ou à l'injection de traceurs radioactifs. L'examen par IRM est indolore et peut être répété sans danger. La Spectrométrie de Résonance Magnétique (SRM) est une autre application du phénomène de résonance magnétique dans l'exploration du corps humain. La SRM qui connaît à présent un développement très rapide, analyse et visualise les réactions chimiques qui se produisent dans les tissus et les organes sans avoir à faire de prélèvements (biopsies). On obtient par SRM des images métaboliques du cerveau et de certains autres organes dont les anomalies éventuelles permettent de diagnostiquer de façon très précoce de nombreuses maladies et de quantifier l'effet des médicaments. Une application en plein développement concerne l'angiographie par résonance magnétique (ARM) qui permet la visualisation des vaisseaux de façon non invasive. Enfin, le fonctionnement du cerveau lorsqu'il gère des tâches motrices ou sensorielles peut être suivi par les nouvelles techniques de l'IRM fonctionnelle qui sont basées sur les variations du débit et de l'oxygénation du sang dans le tissu cérébral. Ces différentes modalités de l'Imagerie Médicale par Résonance Magnétique seront illustrées dans leurs applications à l'exploration du cerveau de l'homme.

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Paris, 28 OCTOBRE 2011

Dépression : les liens entre environnement, psychologie et génétique se précisent

Les troubles tels que l'anxiété ou la dépression ont des causes à la fois psychologiques et environnementales, ainsi qu'une composante génétique. Toutefois, on ne sait pas encore bien comment chaque élément affecte le fonctionnement du cerveau et génère les symptômes anxieux et dépressifs. Pour mieux comprendre ces interactions, une équipe du Centre émotion-remédiation et réalité virtuelle (CNRS / UPMC / CHU Pitié Salpêtrière) s'est penchée sur l'activité de l'amygdale, une structure du cerveau dont l'activité est anormalement élevée chez les personnes atteintes de troubles anxieux et dépressifs. Les chercheurs ont montré que l'activité de celle-ci peut être modulée en fonction d'un gène, de l'histoire personnelle et de l'activité cognitive des sujets. Ces travaux suggèrent que les psychothérapies pourraient, selon les gènes du patient, avoir des effets différents sur l'activité cérébrale. Publiés en novembre 2011 dans la revue Human Brain Mapping, ils feront la couverture de ce numéro.
Plusieurs travaux, publiés au cours de la dernière décennie, laissent penser que le gène 5-HTTLPR, codant pour le transporteur de la sérotonine, une substance impliquée dans la régulation des émotions, pourrait jouer un rôle important dans la dépression. Le promoteur de ce gène peut se présenter sous une forme longue ou courte, cette dernière pouvant accentuer l'impact des événements stressants sur notre moral. Si cette hypothèse reste controversée, il est en revanche admis que la forme courte du gène est associée à une activation plus intense de l'amygdale, structure du cerveau impliquée dans les émotions et la reconnaissance de signaux de danger.

Dans ces nouveaux travaux, les chercheurs ont voulu étudier l'impact de la psychologie et de l'environnement sur cet effet « génétique » en réalisant une IRM cérébrale fonctionnelle sur 45 sujets sains porteurs ou non de la forme courte du gène. Durant l'IRM, des photographies plaisantes ou déplaisantes leur étaient présentées. Les sujets devaient soit indiquer si elles étaient agréables ou désagréables, soit réfléchir aux liens existant entre ces images et eux-mêmes. Selon la présence ou non de la forme courte, les résultats de l'IRM se sont montrés différents. Chez les porteurs de la forme courte, l'activation de l'amygdale était plus intense lorsqu'ils devaient associer la photographie à eux-mêmes que lorsqu'ils devaient juger de son caractère agréable ou désagréable. L'inverse était observé chez les sujets non porteurs de la forme courte. Autrement dit, l'activité de l'amygdale des sujets différait selon la forme du gène, mais aussi selon le type d'activité mentale : description « objective » de l'image ou mise en relation avec leur histoire personnelle.

Au préalable, les sujets avaient également été interrogés sur les événements de vie négatifs qu'ils avaient éventuellement rencontrés au cours de l'année écoulée : difficultés professionnelles, séparation, deuil, etc. Les résultats ont montré que le stress subi durant l'année jouait aussi sur l'influence du gène sur l'activation de l'amygdale, cette interaction « gène – environnement » étant elle-même modifiée par l'activité mentale du sujet.

Ces résultats montrent que le patrimoine génétique des sujets influence, certes, le fonctionnement du cerveau mais que cette influence est modulée aussi bien par l'histoire personnelle des sujets que par leur attitude psychologique. Extrapolés au domaine de la dépression, ces résultats suggèrent également que la psychothérapie, et notamment la thérapie cognitive qui consiste à aider le patient déprimé à appréhender le monde différemment, pourrait avoir des effets différents au niveau cérébral en fonction de certains gènes. Une piste que les chercheurs sont en train de suivre.

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Paris, 15 septembre 2011

Dépression : un marqueur sanguin pour détecter la prédisposition

Lorsque des rats sont soumis à un stress intense, seuls ceux présentant une altération durable de la structure des neurones dans certaines régions du cerveau développent des symptômes dépressifs à la suite d'un nouvel épisode stressant. Ce résultat vient d'être mis en évidence par l'équipe, dirigée par Jean-Jacques Benoliel du Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (UPMC / Inserm / CNRS) à l'Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Leur étude a également permis de caractériser chez le rat un marqueur biologique fiable permettant de détecter la vulnérabilité à la dépression. Ces résultats viennent d'être publiés dans The Journal of Neuroscience. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour reconnaître et prévenir la prédisposition à la dépression dans une population à risque.
La prédisposition à la dépression peut être d'origine génétique ou acquise, comme par exemple à la suite d'un stress intense (perte d'un proche, divorce) ou d'un stress continu (sur le lieu de travail par exemple). Chez certains sujets, ce n'est qu'à la suite d'un autre épisode stressant (même peu intense) que la dépression peut se déclencher. Ainsi, le premier stress laisserait une trace dans le cerveau, en modifiant les réseaux de neurones de façon durable. Ces individus sont considérés à risque, c'est-à-dire qu'ils présentent une forte probabilité de développer une dépression suite à un autre stress.

Parvenir à reconnaître ces populations à risque nécessite de caractériser la vulnérabilité à la dépression. Pour l'étudier, l'équipe de Jean-Jacques Benoliel s'est appuyée sur un modèle reproduisant un stress social intense chez le rat. Ce protocole induit une modification de la structure des neurones de certaines régions du cerveau, en particulier dans l'hippocampe, une zone impliquée dans de nombreux processus d'apprentissage et de mémorisation. En même temps, le taux de BDNF, une molécule impliquée dans la croissance des cellules, était fortement diminué dans cette région mais également dans le sang.

Après quelques semaines, la moitié des animaux stressés avaient retrouvé leur état normal, tandis que l'autre moitié avaient conservé les modifications neuronales et un faible taux de BDNF. A la suite d'un nouveau stress de plus faible intensité, les symptômes dépressifs ne sont apparus que chez ce second groupe, l'identifiant comme population vulnérable. Les chercheurs ont alors caractérisé la mesure du taux de BDNF dans le sang comme marqueur biologique de la prédisposition à la dépression.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives visant à identifier au sein d'une population à risque les sujets prédisposés à développer une dépression. L'objectif est de permettre une thérapie, pharmacologique et/ou comportementale, précoce visant à prévenir le développement de la maladie.

Références :
The Journal of Neuroscience, September 7, 2011 Vulnerability to Depression : From Brain Neuroplasticity to Identification of Biomarkers
Consulter le site web
Aurélie Blugeot,1,2,3*, Cyril Rivat,1,2,3*, Elodie Bouvier,1,2,3, Jenny Molet,1,2.3, Amandine Mouchard,1,2,3, Brigitte Zeau,1,2,3, Christophe Bernard,4, Jean-Jacques Benoliel,1,2,3,5, and Chrystel Becker1,2,3,6.
1 Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMRS 975, Pain Team, Site Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 2 Inserm, U 975, 75013 Paris. 3 CNRS, UMR 7225, 75013 Paris. 4 Inserm, U 751, 13385 Marseille. 5 Service de Biochimie Endocrinienne et Oncologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 6 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, 75006 Paris.

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