Une nouvelle étude éclaircit le lien entre les symptômes de TDAH pendant l’enfance et plusieurs comorbidités médicales non psychiatriques

13 Déc 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique

Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) touche de nombreux enfants et s’accompagne souvent de comorbidités, dont des troubles métaboliques, de l’asthme ou encore des caries dentaires. Cependant, des incertitudes demeurent concernant la chronologie de l’apparition de ces troubles, notamment pour savoir à quelles comorbidités le TDAH est associé au cours du temps et inversement, quelles conditions médicales augmentent le risque de développer des symptômes de TDAH. Des scientifiques de l’Inserm et de l’université de Bordeaux au sein du Centre de recherche sur la santé des populations, en collaboration avec des équipes au Royaume-Uni, en Suède et au Canada, ont mené l’analyse la plus complète jusqu’ici en évaluant les liens temporels entre les symptômes du TDAH et un large éventail de conditions médicales. Leurs résultats, publiés dans la revue Lancet Child and adolescent health, soulignent l’importance d’une prise en charge multidisciplinaire des patients TDAH, fondée sur une collaboration renforcée entre professionnels de santé physique et mentale.

Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est un trouble du neurodéveloppement qui débute dans l’enfance et se caractérise par des niveaux élevés d’inattention, et/ou d’agitation et d’impulsivité. Au-delà des difficultés qu’il engendre à l’école ainsi que dans la vie professionnelle et sociale, des travaux ont mis en évidence que le TDAH est associé à plusieurs comorbidités médicales (troubles métaboliques, asthme, obésité, addictions…) et à un risque accru de blessures accidentelles.
Néanmoins, les études publiées jusqu’ici pour y voir plus clair entre ces associations présentaient des limites méthodologiques. Réalisées sur des petits échantillons de patients, sans suivi de leur état de santé sur le long terme, elles ne permettaient pas de déterminer la direction des associations observées et la temporalité selon laquelle elles se mettaient en place. En outre, des facteurs de confusion comme les inégalités sociales de santé ou la prise de traitements médicamenteux étaient souvent insuffisamment pris en compte.

Il était donc difficile pour les scientifiques de répondre à un certain nombre de questions : les comorbidités apparaissent-elles avant ou après le développement du TDAH ? Sont-elles directement liées à ce trouble ou bien causées par d’autres facteurs ? Le TDAH peut-il être favorisé par des conditions médicales antérieures ? Comprendre les séquences temporelles de ces différentes associations est pourtant essentiel pour élaborer des stratégies de prise en charge et de prévention appropriées pour les patients.
L’équipe de Cédric Galera, chercheur au Centre de recherche sur la santé des populations de Bordeaux (Inserm/Université de Bordeaux) et pédopsychiatre, en collaboration avec des équipes britanniques, suédoises et canadiennes, a donc décidé d’analyser les données de plus de 2 000 enfants participant à une grande cohorte, l’Étude longitudinale du développement de l’enfant du Québec, menée au Canada. Les enfants ont été suivis de l’âge de 5 mois à 17 ans. Ils ont été vus à de multiples reprises, dans leur petite enfance (entre 5 mois et 5 ans), dans l’enfance (entre 6 et 12 ans) et à l’adolescence (entre 13 et 17 ans).
 
TDAH et autres troubles

À ces occasions, les enfants ont été évalués sur la gravité des éventuels symptômes de TDAH qu’ils présentaient ainsi que sur leur état physique (état de santé général, maladies éventuelles…). Ces données étaient rapportées aux chercheurs par la personne connaissant le mieux l’enfant dans la petite enfance, par les enseignants au milieu de l’enfance et par l’enfant lui-même à l’’adolescence.

S’appuyant sur ces données et en tenant compte de multiples facteurs de confusion, les scientifiques ont réalisé des analyses statistiques pour mesurer les associations entre le fait de présenter des symptômes de TDAH et celui de développer certains troubles physiques ultérieurs, et à l’inverse, entre le fait de présenter des problèmes physiques pendant l’enfance et de développer ensuite des symptômes du TDAH ultérieurs.
« Il s’agit de l’analyse la plus complète évaluant les liens temporels entre les symptômes du TDAH et un large éventail de conditions médicales, y compris les problèmes dermatologiques, les infections, les traumatismes, les conditions de sommeil et d’autres maladies chroniques. Nous avons cherché à évaluer les associations longitudinales possibles entre les symptômes du TDAH et un large éventail de conditions physiques, en tenant compte de plusieurs facteurs de confusion », explique Cédric Galera, qui est aussi le premier auteur de l’étude.
Les scientifiques ont ainsi montré que le fait d’avoir des symptômes de TDAH pendant la petite enfance était associé à un IMC élevé au milieu de l’enfance et à l’adolescence ainsi qu’à des blessures non intentionnelles pendant l’adolescence. À l’inverse, le fait d’avoir présenté des blessures involontaires pendant la petite enfance était associé à l’apparition ultérieure de symptômes de TDAH au milieu de l’enfance et à l’adolescence. Enfin, le syndrome des jambes sans repos pendant la petite enfance augmentait aussi le risque de TDAH au milieu de l’enfance.

« En éclaircissant les liens entre le TDAH et différentes comorbidités, ainsi que l’échelle temporelle à laquelle elles se mettent en place, notre étude renforce l’idée que les problèmes de santé physique et mentale sont imbriqués, et souligne la nécessité pour les professionnels de santé de toutes les disciplines de mieux travailler ensemble. Il faudrait par exemple que les médecins puissent réorienter vers d’autres champs disciplinaires au besoin. Plus on intervient tôt, plus on prévient les risques évolutifs associés au TDAH », souligne Cédric Galera.

Pour aller plus loin, l’équipe va continuer à s’intéresser à ces associations en étudiant les données recueillies chez le jeune adulte, entre 20 et 25 ans. En outre, les scientifiques souhaiteraient aussi mener des travaux similaires à partir des données françaises, en s’appuyant sur les grandes cohortes mises en place sur le territoire, comme la cohorte Elfe (Étude longitudinale française depuis l’enfance).

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Une cible méconnue des probiotiques aiderait à limiter la survenue de maladies métaboliques

*         PUBLIÉ LE : 22/01/2024 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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En étudiant comment un mélange de bactéries probiotiques réduit la prise de poids de souris trop richement nourries, des chercheurs ont mis en évidence l’implication d’un récepteur nucléaire qui augmente la production intestinale d’acide biliaire, avec un effet bénéfique pour l’équilibre métabolique.
Un régime alimentaire riche en graisses favorise la prise de poids et l’apparition de maladies métaboliques telles que l’hyperlipidémie ou le diabète de type 2. Et si l’on sait aujourd’hui que la perturbation de la flore intestinale engendrée par une alimentation déséquilibrée joue un rôle dans cette évolution, tous les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore identifiés. C’est pourquoi Hubert Vidal, directeur de recherche Inserm, et son équipe lyonnaise travaillent à décrypter les médiateurs moléculaires qui relient nutrition et maladies métaboliques. Pour ce faire, les scientifiques étudient notamment le rôle du microbiote intestinal. Ils cherchent en particulier à identifier des bactéries bénéfiques pour notre santé – appelées « probiotiques » – qui, seules ou combinées à un traitement médicamenteux, pourraient réduire le risque de développer ces maladies.
« Il est admis qu’un déséquilibre dans la composition du microbiote est associé à une augmentation de la perméabilité intestinale et à une diminution de la production locale d’acides gras à chaîne courte. Et ces anomalies sont considérées comme des causes de désordres métaboliques », explique Hubert Vidal. Pourtant, en évaluant sur des souris l’influence d’un mélange probiotique qui combine Bifidobacterium animalis et Lactobacillus gasseri, en collaboration avec la société Pileje, le chercheur a été surpris. Il a observé que les complications métaboliques secondaires à un régime riche en graisses étaient moins fréquentes chez les animaux qui avaient reçu ces probiotiques que chez les souris témoins, comme attendu. Mais cette protection n’était pas associée à un changement de la perméabilité intestinale, ni à la production d’acides gras à chaîne courte. « Cela nous a conduit à rechercher si d’autres voies de signalisation décrites dans la littérature pour avoir un rôle dans le métabolisme étaient impliquées dans l’effet bénéfique de ces probiotiques. »

Le rôle déterminant des acides biliaires
C’est ainsi que l’équipe lyonnaise a mis en lumière le rôle de la protéine FXR dans les cellules de l’intestin. FXR est un récepteur nucléaire, c’est-à-dire une protéine chargée de transmettre des signaux dans le noyau des cellules afin de moduler l’expression de gènes cibles. « Il s’avère que les probiotiques testés inhibent l’activité ce récepteur, ce qui entraîne une augmentation de la production d’acides biliaires dans l’intestin des souris. » À l’inverse, l’activation de FXR conduit à une réduction de la synthèse de ces acides. « Or ces composés, connus pour leur rôle important dans la digestion, assurent aussi des fonctions métaboliques déterminantes pour améliorer l’équilibre lipidique », précise le chercheur. Moduler l’activité de ce récepteur nucléaire pourrait donc aider à améliorer l’équilibre métabolique et peut-être même prévenir la survenue des maladies associées. De plus, « FXR est une des cibles de la metformine, un des traitements de référence du diabète de type 2 : cela conforte l’idée que cibler ce récepteur pourrait être une approche intéressante », ajoute Hubert Vidal.
La prochaine étape sera de tester l’administration de ces probiotiques chez l’humain. Mais d’autres pistes se dessinent, notamment avec la recherche de nouvelles souches bactériennes qui ont une activité sur FXR. Pour cela, le laboratoire a développé une méthode d’identification de bactéries candidates à l’aide de tests rapides réalisés chez la drosophile et chez la souris. Cette méthode a déjà permis à l’équipe d’identifier et de caractériser une nouvelle souche de bactéries du microbiote qui possède des propriétés antidiabétiques. Un brevet déposé avec Inserm transfert en 2023 protège cette découverte prometteuse.

Hubert Vidal est directeur de recherche Inserm dans l’équipe Alimentation et matrice alimentaire dans l’obésité : rôle du tractus intestinal et stratégies thérapeutiques innovantes (DO-IT) et directeur du laboratoire CarMeN (Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition, unité 1060 Inserm/INRAE/Université Claude-Bernard – Lyon1).

Source : A. Beau et coll. Inhibition of intestinal FXR activity as a possible mechanism for the beneficial effects of a probiotic mix supplementation on lipid metabolism alterations and weight gain in mice fed a high fat diet. Gut Microbes, décembre 2023 ; doi : 10.1080/19490976.2023.2281015
Autrice : C. G.

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Les promesses de la rétine artificielle pour restaurer la vue se concrétisent

02 Déc 2019 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante


Depuis plusieurs années, la perspective de restaurer la vision des patients souffrant de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou de rétinopathies pigmentaire devient de plus en plus tangible. De nombreux chercheurs ont ainsi tenté de développer une rétine artificielle permettant de lutter contre la cécité. Dans une nouvelle étude, une équipe de l’Institut de la vision (Inserm-CNRS- Sorbonne Université) menée par le chercheur Inserm Serge Picaud a montré, dans des modèles animaux, qu’un dispositif fabriqué par la société Pixium Vision permettrait d’induire une perception visuelle de haute résolution. Leurs résultats, publiés dans Nature Biomedical Engineering, ont ouvert la voie à des essais cliniques chez l’Homme.

Maladie du vieillissement particulièrement invalidante, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) se caractérise par une dégradation de la rétine pouvant mener à une perte de la vision centrale. Jusqu’à 30 % des personnes âgées de plus de 75 ans seraient concernées. Depuis des années, plusieurs groupes de chercheurs œuvrent pour développer une rétine artificielle qui pourrait redonner la vue à ces patients, ainsi qu’aux individus atteints de rétinopathie pigmentaire.

La rétine est composée de cellules sensibles à la lumière appelées photorécepteurs, dont le but est de transformer les signaux lumineux reçus par l’œil en signaux électriques acheminés vers le cerveau. Ce sont ces cellules qui sont détruites au cours de ces pathologies, ce qui peut mener à la cécité. Le principe d’une rétine artificielle est simple : elle est développée pour se substituer à ces photorécepteurs. Le dispositif est en fait constitué d’implants fixés sous la rétine et composés d’électrodes qui viennent stimuler les neurones rétiniens pour porter les messages au cerveau.

Deux dispositifs de ce type, l’Argus II (Second sight, Etats-Unis) et le Retina Implant (AG, Allemagne), ont déjà largement été implantés. « Néanmoins, ces deux entreprises se désengagent petit à petit du marché, notamment parce que le rendu pour les patients n’était pas suffisant pour cibler les patients atteints de DMLA. Les patients parvenaient à voir des signaux lumineux, mais ceux qui arrivaient à distinguer des lettres étaient très minoritaires », souligne Serge Picaud.

Vers une implantation chez les patients

Réinventer le dispositif pour le rendre plus performant : telle a été l’ambition de ce chercheur Inserm et de ses collègues. Portée par l’entreprise Pixium Vision, leur rétine artificielle, inventée par le Pr Palanker à l’Université de Stanford (USA), est un dispositif sans fil, moins complexe, contrairement aux dispositifs précédents. De plus, cet implant introduit un retour local du courant induisant ainsi une meilleure résolution des images perçues par l’œil. Enfin, l’image est projetée sur l’implant par une stimulation infrarouge qui active des photodiodes reliées aux électrodes, permettant une stimulation plus directe des neurones rétiniens.

La rétine artificielle développée par Pixium Vision. Crédits : Serge Picaud

Dans leur étude publiée dans Nature Biomedical Engineering, Serge Picaud et ses collègues ont testé ce dispositif chez des primates non-humains, montrant qu’il permet de restaurer une acuité visuelle significative. Des tests in vitro ont d’abord montré que chaque pixel active des cellules différentes dans la rétine. Cette sélectivité se traduit par une très haute résolution, de sorte que des animaux implantés peuvent percevoir l’activation d’un seul pixel de l’implant dans un test de comportement.

La haute résolution de ces implants a permis d’ouvrir la voie à l’implantation du dispositif chez cinq patients français atteints de DMLA dans le service de José-Alain Sahel à la Fondation ophtalmologique A. de Rothschild. Les premiers résultats indiquent que ceux-ci retrouvent peu à peu une vision centrale. Ils sont en mesure de percevoir des signaux lumineux, et certains peuvent même identifier des séquences de lettres, de plus en plus rapidement au cours du temps.

« L’objectif est maintenant de faire un essai de phase 3 chez un groupe plus conséquent de patients atteints de DMLA. Si la rétine artificielle fonctionne chez eux, nous pensons qu’il n’y a pas de raison pour qu’elle ne fonctionne pas chez des patients souffrant de rétinopathie pigmentaire, maladie également liée à la dégénérescence des photorécepteurs », conclut Serge Picaud.

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Troubles du neurodéveloppement chez l’enfant : un nouveau gène mis en cause

27 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Génétique, génomique et bio-informatique | Physiopathologie, métabolisme, nutrition
© ADN double hélice – National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Face aux troubles neurodéveloppementaux infantiles, comment sortir de l’impasse thérapeutique ? La réponse pourrait bien se trouver dans les gènes du protéasome, une machinerie intracellulaire responsable de l’élimination des protéines défectueuses de la cellule. Une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS, de Nantes Université et du CHU de Nantes, au sein de l’Institut du thorax et en collaboration avec des équipes internationales, a étudié le génome de 23 enfants atteints de troubles du neurodéveloppement. Elle a ainsi mis en évidence quinze mutations du gène PSMC3 du protéasome susceptibles d’être impliquées dans leur maladie. Ces travaux, parus dans Science Translational Medicine, ouvrent de nouvelles perspectives de recherche pour mieux comprendre ces maladies et identifier des traitements.

L’origine d’un trouble du neurodéveloppement chez l’enfant demeure encore aujourd’hui difficile à identifier et les patients et leur famille sont souvent confrontés à plusieurs années d’errance diagnostique.

Une équipe de recherche de l’Institut du thorax (Inserm/CNRS/Nantes Université/CHU de Nantes), menée par Stéphane Bézieau, chef du service de génétique médicale du CHU de Nantes, travaille depuis plusieurs années sur la génétique des troubles du neurodéveloppement chez l’enfant. Ses travaux ont notamment mené à identifier le rôle d’un gène appelé PSMD12 dans une maladie neurodéveloppementale infantile. Ce gène s’exprime dans un grand complexe de protéines situé dans les cellules et baptisé protéasome.

Le protéasome fonctionne comme une sorte d’« éboueur » au sein de la cellule. En permettant l’élimination des protéines défectueuses qu’elle contient, il joue un rôle déterminant dans un grand nombre de processus cellulaires. Les altérations qui peuvent apparaître sur certains des gènes le constituant sont susceptibles d’impacter sa capacité à dégrader les protéines défectueuses. Leur accumulation a pour conséquence l’apparition de pathologies très variées.

Dans de nouveaux travaux[1], en collaboration avec des équipes internationales, l’équipe de recherche a continué à explorer les liens entre mutations des gènes du protéasome et maladies du neurodéveloppement. Elle s’est cette fois plus spécifiquement intéressée au gène PSMC3 du protéasome et à son implication dans les troubles neurodéveloppementaux de 23 jeunes patients européens, américains et australiens, atteints de symptômes neurologiques (retard de langage, déficience intellectuelle ou problèmes comportementaux) fréquemment associés à des anomalies du visage et à des malformations du squelette, du cœur et d’autres organes.

Grâce au séquençage complet du génome de ces patients, les chercheuses et chercheurs ont ainsi mis en évidence quinze mutations du gène PSMC3 susceptibles d’expliquer l’origine des symptômes.

« Il est rapidement apparu que les cellules de patients porteuses d’un gène PSMC3 défaillant se retrouvaient littéralement surchargées de protéines inutiles et toxiques pour elles », explique Frédéric Ebstein, chercheur Inserm et premier auteur de l’étude. Il compare ce phénomène à celui observé dans certaines maladies neurodégénératives liées à l’âge, telles que les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson.

« La découverte de l’implication d’un second gène dans les troubles du neurodéveloppement infantile apporte un éclairage inédit sur ce groupe de maladies rares encore inconnu il y a peu, précise le chercheur Sébastien Küry, ingénieur au CHU de Nantes, qui a co-signé ces travaux. Ce travail, associé à la découverte récente par l’équipe d’autres gènes impliqués [mais encore non publiés à ce jour, ndlr.], ouvre des perspectives majeures dans la compréhension de ce groupe de maladies neurodéveloppementales ainsi que des perspectives de traitement », conclut-il.

 

[1]Ces travaux sont soutenus financièrement par l’Agence nationale de la recherche (ANR), l’Union européenne (European Joint Programme on Rare Diseases) et la compagnie d’assurance AXA.

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