Première implantation d'un coeur artificiel par des Français

       

 vendredi 20 décembre 2013

       

La société CARMAT et l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris annoncent que la première implantation de son cœur artificiel bioprothétique a été effectuée le 18 décembre 2013 par l'équipe de l'Hôpital européen Georges Pompidou (Paris, France). Cette première mondiale pourrait offrir une alternative aux malades souffrant d'insuffisance cardiaque terminale.
 
 
Nous nous réjouissons de cette première implantation, mais il serait bien entendu prématuré d'en tirer des conclusions car il s'agit d'une seule implantation et d'un délai post-chirurgical encore très court" conclut aujourd'hui Marcello Conviti, Directeur Général adjoint de CARMAT. Plusieurs semaines ou plusieurs mois seront nécessaires pour juger du bon fonctionnement de cette prothèse.

Sous réserve de la réussite des essais cliniques à effectuer, cette prothèse pourrait permettre de sauver chaque année la vie de dizaines de milliers de patients tout en leur assurant une absence de risque de rejet et une qualité de vie sans équivalent.

Plus de 20 millions de patients sont concernés par cette maladie en Europe et aux États-Unis à ce jour. Grâce à la poursuite du développement de son cœur artificiel total, CARMAT a pour ambition de pallier le manque notoire de greffons dont sont victimes des dizaines de milliers de personnes souffrant d'insuffisance cardiaque avancée. Le coût de ce cœur artificiel de 900 grammes la rendra-t-il inaccessible ? Bien que très coûteuse (entre 140 000 et 180 000 euros), cette prothèse reste, selon CARMAT, moins chère qu'une transplantation classique dont le prix est d’environ 250 000 euros en France et près d’un million de dollars aux Etats-Unis. Ce prototype est compatible avec 70% des thorax d'hommes et 25% de ceux des femmes, avaient expliqué des spécialistes lors de l'entrée en Bourse de Carmat en 2010.

Cette prouesse technologique et médicale a été saluée par la ministre de la Santé, qui déclare dans un communiqué : "Le professeur Alain Carpentier ouvre une nouvelle voie thérapeutique, qui va être évaluée dans le cadre d’un essai clinique unique au monde auquel participeront l’Hôpital Européen Georges-Pompidou de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, le Centre chirurgical Marie Lannelongue du Plessis-Robinson et l'hôpital Laënnec-Nord du CHU de Nantes".

L'utilisation de coeurs artificiels n'est pas nouvelle. Des tentatives datent de plusieurs décennies (JarviK 7...). Mais, depuis, le terme sert souvent à désigner des pompes ventriculaires d'assistance cardiaque, essentiellement utilisées comme solution transitoire. Un rival de Carmat, AbioCor de la firme Abiomed a été autorisé aux Etats-Unis pour des patients au coeur en bout de course, avec une espérance de vie inférieure à un mois et n'ayant pas d'autres options (greffe ou autres). En 2001, un patient de 59 ans, mourrait aux Etats-Unis des suites d'une importante hémorragie abdominale 152 jours après l'implantation d'un coeur artificiel AbioCor qualifié d'autonome.

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Paris, 18 novembre 2013

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer
La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l'efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l'heure d'administration, car l'organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d'importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris et coordonnée par des chercheurs de l'Inserm, du CNRS et de l'université Paris-Sud1 vient d'ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d'être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l'heure de tolérance optimale à l'irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le patrimoine génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l'heure optimale d'administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie.
Le métabolisme de l'organisme est rythmé sur 24 heures par l'horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s'avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d'années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l'efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l'efficacité des médicaments pouvait doubler selon l'heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c'est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu'à 5 fois moins toxiques pour l'organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d'un individu à l'autre. Si, pour 50% des patients l'heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L'équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l'irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l'heure d'administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l'heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu'à huit heures d'un groupe de rongeurs à l'autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l'expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l'heure à laquelle l'irinotécan est le moins toxique pour l'organisme grâce à la courbe d'expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l'expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d'autres paramètres physiologiques liés à l'horloge biologique permettant de prédire l'heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d'accroître l'efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

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Paris, 16 novembre 2012

Evolution et cancer : pourquoi les gènes « dangereux » ont-ils été multipliés et conservés au cours de l'évolution ?
Si l'on s'accorde facilement sur la conservation des gènes essentiels à la vie des organismes au cours de l'évolution, à l'inverse, l'étonnante multiplication des gènes à l'origine des cancers ou d'autres maladies génétiques pose question. L'équipe d'Hervé Isambert(1) , en partenariat avec celle de Jacques Camonis(2) , viennent d'apporter une réponse inattendue à ce problème. Jusqu'à présent, il était supposé que ces gènes « dangereux » conféraient malgré tout un avantage sélectif. Or leur dernière recherche, publiée en ligne dans Cell Reports du 15 novembre, montre que ces gènes ont en fait été multipliés et conservés en raison de leur dangerosité à la suite d'un accident génétique majeur, une duplication globale de génome.
Le cancer résulte d'une série d'accidents génétiques qui se produisent par étapes. Le point de départ de ce processus est l'altération du matériel génétique d'une cellule. Toutes les mutations ne sont toutefois pas susceptibles d'entraîner la formation d'un cancer. Un des gènes qui régulent les processus vitaux de la cellule (division, différenciation, réparation ou apoptose) doit être "touché". Ce sont ces gènes, comme les oncogènes, que l'on qualifie de « dangereux ». Suite à une altération, l'oncogène est activé, ce qui donne lieu à une prolifération incontrôlée de la cellule. Une mutation au niveau d'une seule des deux copies de ce gène – dans notre patrimoine génétique, les gènes sont présents en deux copies, l'une héritée de notre mère, l'autre de notre père – est nécessaire pour entraîner le développement d'un cancer.

Mais comment ces gènes « dangereux » ont-ils été multipliés et conservés au fil de l'évolution, malgré les risques qu'ils représentent ? C'est la question que se sont posée conjointement deux équipes de l'Institut Curie, celle d'Hervé Isambert, directeur de recherche CNRS, et celle de Jacques Camonis, directeur de recherche CNRS.

De l'expansion des gènes dangereux chez les vertébrés

« Pour bien comprendre l'histoire des gènes que l'on considère comme dangereux, il faut remonter à l'ancêtre commun à tous les vertébrés, un petit invertébré marin, qui vivait il y a quelque 500 millions d'années » explique en préambule Hervé Isambert. Par un mécanisme presque toujours létal, mais qui a joué un rôle essentiel au cours de l'évolution, cette lignée d'invertébrés a entièrement dupliqué son génome deux fois de suite et survécu à ces deux accidents génétiques majeurs. Résultat : des organismes présentant jusqu'à 4 exemplaires de tous leurs gènes. « Cet événement est fondateur puisqu'il va être le point de départ de la complexification des organismes et de l'émergence des vertébrés ». Environ un quart à un tiers de nos gènes serait directement issu de ces deux duplications de génome à l'origine des vertébrés ; on appelle ces gènes ohnologues.

« Après une duplication globale de génome, les organismes vont progressivement éliminer 80 à 90 % des copies de leurs gènes, mais de façon surprenante les gènes dangereux vont être davantage conservés, car ils sont plus difficiles à supprimer » explique Hervé Isambert. En conséquence, la quantité de gènes « dangereux » a littéralement explosé chez les vertébrés où ils sont jusqu'à 4 fois plus nombreux que chez les invertébrés. Ainsi le gène Ras de la mouche a conservé chez les vertébrés trois ohnologues (KRas, HRas et NRas), qui sont au cœur de nombreuses voies de signalisation et se trouvent activés en permanence dans près de 25 % des cas de cancer.

Alors pourquoi les multiples copies de ces gènes « dangereux » n'ont-elles pas été éliminées chez les vertébrés ? « Pour le comprendre, il faut avoir en tête que la duplication globale du génome, lorsqu'elle n'est pas létale, implique nécessairement l'apparition d'une nouvelle espèce dans laquelle tous les individus possèdent initialement tous leurs gènes en double », ajoute le chercheur, « mais aussi que tous les gènes ne sont pas égaux face aux mutations. » Les gènes « dangereux » se caractérisent par le fait qu'une mutation entraîne fréquemment une sur activation, c'est-à-dire un gain de fonction plutôt qu'une perte de fonction. En général, la perte de fonction d'un ohnologue ne pose pas de problème tant qu'il reste une copie fonctionnelle de ce gène. Ceci conduit à l'élimination progressive d'une des copies de la plupart des ohnologues « non-dangereux ».

A l'inverse, la survenue de mutations conduisant à des gains de fonction, qui caractérisent les ohnologues « dangereux », va entraîner des pathologies du développement ou des tumeurs. Celles-ci pénalisent les organismes atteints et, plus ou moins directement, leur descendance qui finira par s'interrompre. Pour autant, les gènes dangereux impliqués ne sont pas éliminés mais au contraire conservés, puisqu'ils sont encore présents sous une forme non-délétère dans le reste de la population issue de la duplication de génome. Ce processus évolutif par élimination de mutants se distingue du concept d'avantage sélectif généralement associé à l'évolution.

Tout est donc lié à ce phénomène spécifique et très rare de duplication globale du génome. Ensuite ces gènes se sont différenciés pour devenir des acteurs majeurs du développement, de la signalisation et de la régulation cellulaires. Par exemple les cadhérines, sorte de colle qui lient les cellules entre elles, ont conservé de multiples ohnologues exprimés dans différents tissus, comme la E-cadhérine qui lie les cellules épithéliales entre elles ou la N-cadhérine exprimée dans les neurones. Mais les mutations des cadhérines qui entrainent la séparation des cellules entre elles sont aussi impliquées dans la migration des cellules tumorales et donc leur dissémination vers d'autres organes. Cet exemple parmi tant d'autres illustre l'importance de cette double duplication du génome survenue il y a 500 millions d'années dans l'évolution des vertébrés. Elle a permis l'émergence d'organismes plus complexes, mais aussi la multiplication des gènes dangereux chez les vertébrés.

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Paris, 29 janvier 2012

Le gardien de l'horloge biologique en cause dans le diabète
Depuis quelques années, on sait que les troubles du sommeil augmentent le risque de devenir diabétique. Une équipe franco-britannique coordonnée par Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille, Fédération de recherche EGID) (1), en collaboration avec l'équipe de Ralf Jockers (Institut Cochin, CNRS/Inserm/Université Paris Descartes, Paris), vient d'établir la responsabilité d'un gène clé de la synchronisation du rythme biologique dans le diabète de type 2. Les chercheurs lillois ont montré que des mutations du gène du récepteur de la mélatonine, l'hormone de la nuit qui induit le sommeil, augmentent près de 7 fois le risque de développer un diabète. Publiés le 29 janvier 2012 dans Nature Genetics, ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux médicaments pour soigner ou prévenir cette maladie métabolique.
Le diabète le plus fréquent est celui de type 2. Caractérisé par un excès de glucose dans le sang et une résistance croissante à l'insuline, il touche 300 millions de personnes dans le monde, dont 3 millions en France. Ce chiffre devrait doubler dans les prochaines années du fait de l'épidémie d'obésité et la disparition des modes de vie ancestraux. Lié à une alimentation riche en graisses et glucides, ainsi qu'au manque d'activité physique, on sait aussi que certains facteurs génétiques peuvent favoriser son apparition. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que des troubles de la durée et la qualité du sommeil sont aussi des facteurs à risque importants. Par exemple, les travailleurs faisant les « trois huit » ont plus de risques de développer la maladie. Jusqu'à présent, aucun mécanisme reliant le rythme biologique et le diabète n'avait été décrit.
Les chercheurs se sont intéressés au récepteur d'une hormone appelée mélatonine, produite par la glande épiphyse (2)  lorsque l'intensité lumineuse décroit. Cette hormone, aussi connue sous le nom d'hormone de la nuit, est en quelque sorte le « gardien » de l'horloge biologique : c'est elle qui la synchronise avec la tombée de la nuit. Les chercheurs ont séquencé le gène MT2 qui code pour son récepteur chez 7600 diabétiques et sujets présentant une glycémie normale. Ils ont trouvé 40 mutations rares qui modifient la structure protéique du récepteur de la mélatonine. Parmi ces mutations, 14 rendaient non fonctionnel ce récepteur. Les chercheurs ont alors montré que chez les porteurs de ces mutations, qui les rendent insensibles à cette hormone, le risque de développer le diabète est près de sept fois plus élevé.
On sait que la production d'insuline, l'hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang, décroit durant la nuit afin d'éviter que l'individu ne souffre d'une hypoglycémie. En revanche, durant le jour, la production d'insuline reprend car c'est le moment où l'individu s'alimente et doit éviter l'excès de glucose dans le sang. Le métabolisme et le rythme biologique sont intrinsèquement liés. Mais ces résultats sont les premiers à démontrer l'implication directe d'un mécanisme de contrôle des rythmes biologiques dans le diabète de type 2.
Ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux traitements du diabète à visées préventive ou curatrice. En effet, en jouant sur l'activité du récepteur MT2, les chercheurs pourraient contrôler les voies métaboliques qui lui sont associées . Par ailleurs, ces travaux démontrent l'importance du séquençage du génome des patients diabétiques afin de personnaliser leur traitement. En effet, les causes génétiques du diabète sont nombreuses et l'approche thérapeutique devrait être adaptée aux voies métaboliques touchées par une dysfonction chez chaque patient.

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