Paris, 26 août 2011

Une signature moléculaire de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche "génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” et de Jean Marc Egly de l'"Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire" ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, 1ère étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits "précoces", serait une des "signatures moléculaires" de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1). Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement  avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).

"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats  apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.

La déficience intellectuelle en chiffres
3 % de la population générale concernée
Entre 6 000 et 8 500 naissances avec un handicap mental par an.
Si 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.

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Origines et position de l'homme dans l'évolution : la connexion chromosomique

Il est possible de montrer que l'homme partage ses chromosomes, support de l'hérédité, avec l'ensemble des mammifères, et d'utiliser les différences, d'espèce à espèce, pour reconstruire leur phylogénie, c'est-à-dire leurs positions respectives dans l'arbre de l'évolution. L'étude qui sera basée sur des approches de cytogénétique classique et moléculaire, utilisant des sondes spécifiques de chromosomes humains, appliquées à une centaine de primates et une centaine de mammifères appartenant à d'autres ordres comme les carnivores, les rongeurs, les artiodactyles etc. Aujourd'hui, il n'est pas exagéré de dire que l'on connaît, de notre grand ancêtre mammalien, beaucoup mieux les chromosomes que la morphologie. Cette reconstitution d'une centaine de millions d'années d'évolution des chromosomes amène à poser des questions sur les mécanismes de la spéciation, l'origine des ordres de mammifères et celle de l'homme, l'origine de certaines pathologies, séquelles de notre propre évolution et à proposer des règles montrant que l'évolution n'est pas aléatoire.

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Les mathématiques de l'évolution

L'évolution du vivant, triomphe de la diversité et de la complexité, —aux antipodes, semble-t-il, de l'architecture épurée d'un édifice mathématique. Pourtant, de l'origine des gènes à l'émergence des sociétés humaines, les grandes transitions de l'histoire de la vie inspirent et renouvellent la théorie mathématique des jeux. On découvre des caractéristiques mathématiques universelles au sein de populations dont les organismes au comportement aléatoire interagissent selon des règles simples. Des classes d'équations inédites surgissent de l'étude du partage des ressources par des espèces concurrentes; leurs solutions présentent des propriétés mathématiques nouvelles, qui vont jusqu'à remettre en question notre conception même de la pratique expérimentale. Nous montrerons ainsi comment l'étude de l'évolution du vivant fait naître de nouvelles métaphores mathématiques, et comment le progrès mathématique qui en résulte peut nous aider à mieux comprendre la réalité biologique.

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Paris, 10 octobre 2011

La précision de la symétrie bilatérale dépend d'une protéine du cycle cellulaire chez la Drosophile

La Cycline G est une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, processus complexe de division des cellules chez les organismes munis d'un noyau (eucaryotes). Une équipe de chercheurs autrichiens et deux équipes de chercheurs français, dirigées par Vincent Debat (1) du laboratoire « Origine structure évolution de la biodiversité » (Muséum national d'Histoire naturelle / CNRS) et Frédérique Peronnet (2) du laboratoire « Biologie du développement » (UPMC / CNRS), se sont intéressées au rôle de cette protéine chez la drosophile, également appelée mouche du vinaigre, et notamment à son implication dans le développement symétrique de celle-ci. Les chercheurs montrent, dans une étude qui vient d'être publiée dans la revue PLoS Genetics, que le niveau d'expression de la Cycline G serait fondamental pour le développement de mouches parfaitement symétriques.
Le caractère bruité – aléatoire – de tous les phénomènes biologiques, des molécules à la physiologie, altère la précision de la réplication des phénotypes, et impose des limites à l'efficacité de la sélection naturelle (et artificielle). L'imperfection de la symétrie, appelée asymétrie fluctuante, est la façon la plus simple de mesurer la conséquence du bruit développemental. Malgré des recherches intenses depuis une cinquantaine d'années, les bases génétiques de la stabilité de développement – c'est-à-dire les processus qui réduisent le bruit (et donc l'asymétrie chez les organismes à symétrie bilatérale) – sont mal comprises.
A l'aide de techniques de transgénèse, les chercheurs ont surexprimé ou inactivé le gène de Cycline G dans les mouches génétiquement homogènes et élevées en conditions environnementales contrôlées. La dérégulation de la Cycline G chez la drosophile provoque ainsi une véritable explosion du niveau de bruit développemental, se manifestant par une très forte augmentation des asymétries aléatoires. En effet, les résultats de cette expérience montrent que l'asymétrie est détectée non seulement sur les ailes des drosophiles, mais également sur les pattes.

Par ailleurs, les ailes ont été examinées au niveau cellulaire. Tandis que chez les mouches sauvages (donc symétriques), il est observé que plus la taille des cellules des ailes est grande et plus le nombre de cellules observées est petit ; chez les mouches asymétriques, cette étroite corrélation négative entre taille et nombre des cellules observées est perdue. Cette expérience suggère donc que la compensation entre croissance cellulaire et division cellulaire est un facteur central au maintien de la taille des ailes chez la drosophile – et donc de la stabilité de développement des ailes – et que la cycline G joue un rôle fondamental dans le maintien de cet équilibre.
Les chercheurs concluent que si l'expression normale de la Cycline G est nécessaire à la formation de mouches parfaitement symétriques, cette stabilisation résulte probablement d'une interaction de la Cycline G avec beaucoup d'autres gènes qu'il reste à identifier.

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