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SYSTÈME  IMMUNITAIRE

PLAN
       *         SYSTÈME IMMUNITAIRE
       *         1. Le système immunitaire naturel (défenses innées / non spécifiques)
        *         1.1. Les barrières physiques
        *         1.2. Les cellules du sang circulant
        *         1.3. Le complément
        *         1.4. Les cytokines
        *         1.5. Les anticorps naturels
        *         2. Le système immunitaire adaptatif (défenses spécifiques)
        *         2.1. Les lymphocytes
        *         2.2. Les anticorps
        *         3. Les cellules du système immunitaire
        *         3.1. La fabrication et la maturation des cellules de l’immunité
        *         3.2. La localisation des cellules de l'immunité
        *         3.3. Les différentes lignées cellulaires
        *         3.3.1. Les granulocytes ou polynucléaires
        *         3.3.2. Les monocytes
         *         3.3.3. Les cellules de la lignée lymphoïde : les lymphocytes T et B
        *         4. Les dérèglements du système immunitaire
        *         4.1. Les allergies, l'hypersensibilité
        *         4.2. Les maladies auto-immunes
        *         4.3. Les cancers du système immunitaire
        *         4.4. Les déficits immunitaires

système immunitaire

Cet article fait partie du dossier consacré à l'immunité.


Le système immunitaire est l’ensemble des organes, tissus, cellules et molécules assurant l’immunité d’un organisme. Il fonctionne grâce à un ensemble de cellules hétérogènes dans leur forme, leurs fonctions, leur capacité à se multiplier (→ division cellulaire) et à se transformer (→ différenciation), ainsi que dans la durée de leur vie : ce sont les globules blancs, ou leucocytes, qui naissent dans la moelle des os, puis circulent dans tout l'organisme, transportés par le sang et par la lymphe.
Pour qu'un système aussi complexe que le système immunitaire puisse fonctionner, il est indispensable que les cellules qui le constituent communiquent entre elles. Pour y parvenir, elles doivent se reconnaître et s'adresser des messages par l'intermédiaire de récepteurs. Les messages sont portés par des protéines de petite taille, appelées lymphokines lorsqu’elles sont produites par des lymphocytes, et plus généralement cytokines.
Le système immunitaire peut être divisé en deux principaux sous-systèmes, dont l'association est le plus souvent nécessaire pour lutter efficacement contre les infections : le système immunitaire naturel et le système immunitaire adaptatif.


1. Le système immunitaire naturel (défenses innées / non spécifiques)
Il vise à empêcher la pénétration des germes et les attaque lorsqu'ils ont franchi les barrières externes de l'organisme (peau, muqueuse), provoquant une inflammation aiguë.
Le système immunitaire naturel est constitué, outre de barrières physiques, de différentes cellules présentes dans le sang circulant ainsi que de trois principaux types de protéines spécialisées, le complément, les cytokines et les anticorps dits naturels.

1.1. Les barrières physiques

Elles comprennent les couches superficielles de cellules mortes de l'épiderme, ainsi que les substances antibactériennes recouvrant la peau et présentes dans la sueur, telles que le lysozyme. Le mucus épais sécrété par des cellules situées sur les orifices du corps est également capable de retenir les microbes.
Une autre forme de protection est assurée par les acides forts de l'estomac et par des substances, comme la lactoferrine, qui se fixent sur des éléments vitaux comme le fer et empêchent ce dernier d'intervenir dans la multiplication de nombreuses bactéries.

1.2. Les cellules du sang circulant
Ces cellules sont les phagocytes, comprenant les macrophages et les polynucléaires neutrophiles, qui incorporent et tuent les germes ; les cellules « natural killer » (NK ; → lymphocyte), qui reconnaissent les cellules infectées par des virus, s'y fixent et les tuent en y faisant pénétrer des substances chimiques létales ; les mastocytes, qui contiennent de grosses granulations de substances chimiques (perforine, granzymes) libérées dès qu'elles reçoivent une stimulation appropriée.

1.3. Le complément
Le complément est un système enzymatique comprenant une série d'au moins 20 protéines différentes qui enveloppent les germes lorsqu'ils s'introduisent dans l'organisme. L'une des protéines se fixe à la surface du germe, les autres composants du complément s'y attachant ensuite l'un après l'autre, en cascade. Ces réactions ont pour effet d'attirer les phagocytes hors de la circulation sanguine et de les diriger vers le germe (processus dénommé chimiotaxie), de rendre celui-ci « attirant » pour que le phagocyte s'y attache et l'ingère et de faire une brèche dans sa membrane extérieure, ce qui entraîne son éclatement (lyse).
→ complément.

1.4. Les cytokines
Les cytokines comprennent les interleukines, les chimiokines et les interférons. Ces derniers sont des molécules sécrétées par des cellules en réponse à une infection d'origine virale, qui protègent les cellules voisines en « interférant » avec le relâchement de nouvelles particules virales à partir de la cellule infectée. D'autres cytokines favorisent le développement d'un tissu neuf à la suite de lésions tissulaires d'origine microbienne et aident les cellules à éliminer les germes qu'elles contiennent.

1.5. Les anticorps naturels
Ils sont polyspécifiques, c'est-à-dire dirigés contre plusieurs antigènes distincts, à la différence des anticorps « classiques ». Ces anticorps, présents en permanence dans la circulation, assurent une réaction précoce contre l'antigène, avant que celui-ci soit reconnu par les anticorps spécifiques. En revanche, la liaison de ces anticorps à l'antigène est faible, et donc leur efficacité limitée.

2. Le système immunitaire adaptatif (défenses spécifiques)
Il intervient lorsque le système immunitaire naturel ne suffit pas à éliminer un germe.
Les cellules de ce système comprennent les lymphocytes T et B et les substances que ces derniers élaborent : les anticorps. À la différence du système immunitaire naturel, ce système s'adapte à chaque infection afin de réagir plus efficacement contre les microbes. Son efficacité est encore accrue si le germe a déjà été rencontré auparavant.

2.1. Les lymphocytes
Ces cellules comportent à leur surface des molécules, les récepteurs, qui leur permettent de reconnaître les antigènes des germes qu'ils rencontrent.
— Les lymphocytes T ont deux fonctions principales. Ils facilitent, par le biais des cytokines qu'ils sécrètent, l'activité des autres cellules appartenant au système immunitaire : les lymphocytes dits T helper (facilitant), par exemple, aident les macrophages à tuer les microbes qu'ils ont phagocytés, les lymphocytes B, à fabriquer les anticorps, les lymphocytes natural killer, à tuer des cellules infectées par des virus. Leur autre fonction principale consiste à tuer directement des cellules infectées par des virus (lymphocytes T cytotoxiques).
— Les lymphocytes B, produits par la moelle osseuse, ont pour fonction principale d'élaborer des anticorps avec l'aide des lymphocytes T. Les lymphocytes B sont également susceptibles de sécréter des cytokines.
— Les plasmocytes sont la forme mature des lymphocytes B et sont les seules cellules susceptibles de sécréter des anticorps. On les retrouve principalement dans les différents organes et tissus lymphoïdes de l'organisme.
→ plasmocyte.

2.2. Les anticorps

Les anticorps sont des protéines spécialisées. Chaque anticorps est spécifique d'un antigène unique. Certains ne passent que dans la circulation sanguine, comme les immunoglobulines de grande taille (IgM) ; d'autres, en revanche, pénètrent dans tous les tissus de l'organisme, comme les immunoglobulines IgG. Ces dernières jouent également un rôle important dans la protection du nouveau-né contre l'infection. D'autres anticorps, produits par les plasmocytes situés dans les muqueuses des organes appartenant aux appareils respiratoire, génito-urinaire et digestif, les IgA, protègent ces appareils de l'infection. Ils s'opposent aussi au franchissement des barrières muqueuses par les micro-organismes.

Une immunoglobuline est une molécule typiquement en forme de Y. Elle est constituée de l'assemblage de quatre chaînes peptidiques, semblables deux à deux et reliées par des ponts disulfures : les plus grandes sont appelées chaînes lourdes, et les plus petites chaînes légères. Les immunoglobulines sont classées en fonction de la nature de leurs chaînes lourdes: les IgM, les IgG (qui se subdivisent en quatre sous-classes : IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4), les IgD, les IgA (subdivisées en IgA1 et IgA2) et les IgE. Les IgA sont très abondantes dans les sécrétions (la salive, par exemple) ou dans la lumière intestinale ; les autres sont dans le sérum.
Chacune des chaînes, lourdes et légères, d’une immunoglobuline comprend une région constante et une région variable. La région constante est identique chez toutes les immunoglobulines de même type. La région variable est toujours différente. L’association des régions variables des sous-unités d’une immunoglobuline définissent les sites de reconnaissance de l’antigène : chaque anticorps porte ainsi deux sites de fixation pour l’antigène, situés à l’extrémité des branches du Y.

3. Les cellules du système immunitaire
3.1. La fabrication et la maturation des cellules de l’immunité
Les cellules du système immunitaire, les globules blancs, ou leucocytes, se forment dans la moelle des os, ainsi que dans le foie pendant la vie fœtale ; la moelle et le foie fœtal contiennent des cellules sans fonction, appelées cellules souches, et capables de se différencier en cellules immunitaires.

Après leur fabrication, les lymphocytes doivent subir une maturation pour être fonctionnels : pour cela, les lymphocytes T migrent dans le thymus (d’où leur nom de lymphocytes T, pour thymus) ; les lymphocytes B restent quant à eux dans la moelle osseuse (chez les oiseaux, ils sont maturés dans un organe appelé bourse de Fabricius, d’où le B). La moelle osseuse et le thymus sont dits organes lymphoïdes centraux, ou primaires. Les lymphocytes T et B matures « patrouillent » dans l’organisme ; s’ils rencontrent l’antigène dont ils sont spécifiques, ils sont activés et se multiplient : à partir d’un lymphocyte ayant reconnu un antigène, se forme ainsi un clone (une population de cellules toutes identiques) de lymphocytes spécifiques de cet antigène.

3.2. La localisation des cellules de l'immunité

Une partie des cellules de l’immunité circule dans tout l’organisme, transportée par le sang et la lymphe. Mais la grande majorité se concentre au niveau de plusieurs organes, les organes lymphoïdes périphériques, ou secondaires : les amygdales, les ganglions, la rate, les cellules organisées en tissu lymphoïde présentes dans les muqueuses bronchiques, intestinales ou vaginales, les plaques de Peyer de l'intestin, etc. L’ensemble de ces organes n’est pas indispensable : l'ablation des amygdales ou de certains ganglions n'empêche pas un organisme de lutter contre les infections.

3.3. Les différentes lignées cellulaires
3.3.1. Les granulocytes ou polynucléaires

       


Véhiculés par le sang à travers tous les tissus, les granulocytes (appelés ainsi car ils contiennent des granules visibles au microscope optique), ou polynucléaires (car leur noyau est formé de plusieurs lobes) constituent la première base de défense contre les infections : les éosinophiles et les neutrophiles englobent puis tuent les micro-organismes grâce à leurs granules, véritables réservoirs d'enzymes capables de morceler et de digérer la paroi des bactéries ; les basophiles jouent un rôle dans la défense contre les parasites et interviennent dans le mécanisme des allergies.

3.3.2. Les monocytes

Les monocytes sont acheminés par le sang vers les tissus, où ils se différencient en des types cellulaires très variés, dont les macrophages. Ceux-ci éliminent les bactéries, les cellules mortes ou les substances étrangères par phagocytose, phénomène d'immunité naturelle qui consiste en l'ingestion de ces éléments puis en leur destruction par l'action de puissantes enzymes.
Outre ces fonctions primaires de défense, les cellules de la lignée monocytaire jouent un rôle clé dans le déclenchement des réactions immunes dites spécifiques : dans une première phase, appelée « présentation de l’antigène », elles permettent la « visibilité » de l’antigène par le système immunitaire. En effet, une fois les éléments étrangers « digérés », une fraction de leurs composants (les antigènes) migrent à la surface des cellules phagocytaires et s’insèrent sur des récepteurs de leur membrane : les antigènes sous cette forme sont accessibles à la reconnaissance par les lymphocytes. On dit que les antigènes sont présentés aux lymphocytes. Les cellules capables de cette propriété sont regroupées sous le nom de cellules présentatrices de l'antigène (CPA). Cette étape d'information du système immunitaire aboutit à la production d'anticorps (par les lymphocytes B) et de lymphocytes T cytotoxiques.

3.3.3. Les cellules de la lignée lymphoïde : les lymphocytes T et B
Les lymphocytes T

Cellules de l'immunité à médiation cellulaire, les lymphocytes T passent par le thymus avant de rejoindre les organes lymphoïdes secondaires. Pendant la vie embryonnaire et les premières années de la vie, le thymus contient beaucoup de cellules, alors que chez l'adulte le nombre de cellules souches le constituant est moins élevé et ne cesse de diminuer. Les lymphocytes T acquièrent, au contact des cellules présentatrices de l'antigène présentes dans le thymus, la capacité de reconnaître les substances étrangères (le non soi). Véhiculés par le sang jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires, ces lymphocytes deviennent capables d'accomplir des fonctions plus complexes. Les uns sont transformés en lymphocytes tueurs, ou cytotoxiques (Tc), les autres en régulateurs des réponses immunes. Ces derniers peuvent soit amplifier la réponse immunitaire (ce sont les T auxiliaires, abrégés Th, de l'anglais helper, « coopérant »), soit la supprimer quand elle n’est plus nécessaire (lymphocytes T suppresseurs, Ts).
Ces différentes populations de lymphocytes T possèdent des marqueurs moléculaires spécifiques à leur surface, et sont souvent désignés aussi par le nom de ces marqueurs. Ainsi, les lymphocytes T auxiliaires portent le marqueur CD4 ; ils sont aussi appelés lymphocytes T-CD4, T4 ou CD4+. Le CD4 est aussi exprimé par les macrophages. (Le CD4 est le marqueur spécifique auquel se fixe le virus du sida, ce qui lui confère sa capacité à détruire les défenses de l’organisme.) Les lymphocytes cytotoxiques portent le marqueur CD8 ; on les désigne sous les noms de T-CD8, T8, CD8+. Le CD8 (mais associé à d’autres marqueurs spécifiques) est aussi exprimé à la surface des lymphocytes T suppresseurs et des lymphocytes tueurs naturels (NK, Natural Killer en anglais), qui interviennent dans l’immunité innée.
Les lymphocytes matures (à l’exception des tueurs naturels, capables de tuer tout type de cellule tumorale, sans distinction) portent également des récepteurs capables de reconnaître les antigènes, dont la structure est proche de celle des immunoglobulines : ce sont les « récepteurs des cellules T », ou TcR (de l'anglais T cell receptor). À ce récepteur est associée une molécule, appelée CD3, qui induit l'activation des lymphocytes lorsqu’un TcR se trouve lié à un antigène.

Les lymphocytes B
Cellules de l'immunité à médiation humorale (processus qui fait intervenir les anticorps), les lymphocytes B présents dans les organes lymphoïdes secondaires portent sur leur membrane des immunoglobulines jouant le rôle de récepteur pour l'antigène dont ils sont spécifiques. Si un antigène se fixe à un de ses récepteurs, le lymphocyte B est activé : l’activation liée à la rencontre avec l’antigène entraîne la multiplication du lymphocyte B. La majorité des cellules issues de cette multiplication se transforme en cellules qui fabriquent et sécrètent les anticorps. C'est cette forme sécrétrice du lymphocyte B que l'on appelle plasmocyte. Les autres deviennent des lymphocytes B mémoire, qui sortent des organes lymphoïdes par la voie lymphatique et rejoignent le sang, où ils circulent pendant plusieurs années (plusieurs dizaines d’années dans certains cas). Ils représentent 5 à 15 % des lymphocytes sanguins.

4. Les dérèglements du système immunitaire
Un prélèvement sanguin permet l'étude quantitative et fonctionnelle (numération formule sanguine, analyse des différentes populations de lymphocytes [CD4 et CD8] par cytométrie de flux, électrophorèse et immunoélectrophorèse des protéines) des différentes populations de lymphocytes et des différents anticorps. En cas d'anomalie, cette étude permet éventuellement d'orienter vers des examens complémentaires comme une ponction de moelle osseuse ou de ganglion.

4.1. Les allergies, l'hypersensibilité

Certaines maladies résultent d'une réaction trop vive du système immunitaire. Nombreuses sont les personnes qui éternuent chaque printemps lorsqu'elles passent sous un marronnier, ou qui ont de l'urticaire après avoir goûté les premières fraises... Chez ces personnes, à la suite d'un premier contact avec un antigène (le pollen des fleurs, par exemple), s'est développée une réaction immunitaire particulière, fondée sur la production d’une classe particulière d’immunoglobulines, les IgE.
Or certaines cellules de l'organisme (les mastocytes ou les polynucléaires basophiles) qui possèdent des récepteurs pour les IgE sont emplies de granules contenant des substances extrêmement actives pour la contraction des muscles lisses, notamment l’histamine. Lors d’un premier contact avec l’antigène qui sera à l’origine de l’allergie – qu’on appelle alors allergène –, des quantités importantes d’IgE sont produites, qui se fixent sur les récepteurs des mastocytes et des basophiles. Lorsque l’organisme est à nouveau exposé à l’allergène, celui-ci se fixe sur les IgE accrochées aux récepteurs de ces cellules. Cela déclenche le relâchement par ces dernières de leurs granules d’histamine. C’est l’histamine libérée dans les tissus qui est à l’origine des symptômes des allergies.

Les allergènes potentiels sont extrêmement nombreux, et variables selon les personnes ; ce sont par exemple les pollens (→ pollinose), la poussière domestique, certains médicaments… Les réactions allergiques qu'ils provoquent sont parfois bénignes, mais elles peuvent devenir très sévères (forme grave de l'asthme ou œdème important).

4.2. Les maladies auto-immunes
Le système immunitaire sait reconnaître le soi du non soi, et n’attaquer que le second : c’est ce que l’on appelle la tolérance au soi, acquise au cours de la vie fœtale.
→ histocompatibilité.
Cependant, il arrive qu’il ne sache plus faire cette discrimination et se mette à se diriger contre certains composants de l’organisme : ce sont les maladies auto-immunes. Ainsi, une forme de diabète est due à la destruction de certaines cellules du pancréas, les cellules des îlots de Langerhans, par les lymphocytes cytotoxiques. Toutes les maladies auto-immunes s'accompagnent d'une destruction de cellules d'un ou de plusieurs organes par des anticorps ou par des cellules du système immunitaire.

4.3. Les cancers du système immunitaire

   
Il arrive que des cellules du système immunitaire se transforment en cellules cancéreuses. Lorsque c'est le cas des lymphocytes B, cela entraîne l'apparition soit d'une leucémie, soit d'un myélome. Une forme particulière de leucémie, la leucémie aiguë lymphoïde, est caractérisée par la présence dans le sang d'un grand nombre de lymphocytes T ou non T. Outre ceux, classiques, des cancers du système immunitaire (chimiothérapie, radiothérapie), de nouveaux traitements se développent, fondés sur l'action des cytokines (interféron ω) ou sur celle des anticorps monoclonaux contre les cellules cancéreuses.

4.4. Les déficits immunitaires
À l'opposé des réactions auto-immunes, il peut apparaître des déficits immunitaires.
Les déficits immunitaires primitifs, liés au patrimoine génétique, se manifestent souvent dès l'enfance. Ils concernent l'immunité humorale, l'immunité cellulaire ou les deux à la fois (→ immunodéficience). Les déficits immunitaires secondaires qui surviennent chez des sujets au système immunitaire antérieurement normal ont des causes multiples (maladies malignes du sang et des ganglions, cancers viscéraux ; traitements immuno-suppresseurs [notamment en cas de greffes d'organes] ; sida). Dans toutes les formes, on note la fréquence d'infections graves par des germes opportunistes habituellement peu pathogènes, qu'il s'agisse de bactéries, de virus, de champignons ou de parasites.

Dans le cas d'un déficit immunitaire, le système immunitaire fonctionne moins bien (on parle d’immunodépression), et l’organisme devient sensible à de nombreux agents pathogènes, bénins chez les personnes dont le système immunitaire est opérationnel. Ce déficit peut être dû, par exemple, à un défaut de l'expression de certaines molécules d'histocompatibilité, ou à un nombre insuffisant de telle ou telle catégorie de globules blancs. L’infection par le VIH, le virus du sida, provoque ainsi une immunodépression due à la destruction des lymphocytes T-CD4. Certains médicaments peuvent aussi induire un déficit immunitaire.
Lors des greffes, les médecins recherchent une moindre activité du système immunitaire, de façon à limiter le risque de rejet de greffe : on parle de traitements immunosuppresseurs.

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Un outil pour prédire le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson 10 ans après son apparition
COMMUNIQUÉ | 29 JUIN 2017 - 14H21 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Une étude internationale à laquelle ont participé des médecins de l’AP-HP et des chercheurs de l’Inserm, de l’UPMC, et du CNRS au sein de l’ICM s’est penchée sur l’identification d’un score clinico-génétique prédictif du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Le déclin cognitif est une des caractéristiques les plus handicapantes qui se manifeste chez certains patients au cours de la maladie de Parkinson. Pouvoir prédire son apparition dix ans après le déclenchement de la maladie représente un intérêt majeur pour la prise en charge et la mise en place d’essais cliniques ciblés pour ces patients.
Cette étude, publiée dans The Lancet Neurology et financée notamment par les NIH, associe des équipes américaines de  la Harvard Medical School et de Brigham and women’s hospital (Boston).

Après quelques années de vie avec la maladie de Parkinson, les patients peuvent souffrir de déficits des fonctions cognitives, en plus des troubles du mouvement qui caractérisent la maladie. Dans cette étude, les chercheurs ont construit un algorithme pour identifier les patients les plus sujets au déclin cognitif. Il a été conçu à partir des données cliniques et génétiques issues de 9 cohortes de patients atteints de la maladie de Parkinson en Europe et en Amérique du Nord, soit près de 3200 patients suivis pendant 30 ans, de 1986 à 2016.

En France, la cohorte DIG-PD promue par l’AP-HP et coordonnée par le Pr Jean-Christophe Corvol du Département de Neurologie et responsable du Centre d’Investigation Clinique à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, est issue du projet, appelé « Interaction gène/médicament et maladie de Parkinson – DIG-PD ». La cohorte française a suivi plus de 400 patients annuellement pendant 6 années.
Plusieurs facteurs ont été pris en compte et analysés. L’âge de déclenchement de la maladie, la sévérité motrice et cognitive, le niveau d’éducation, le sexe, la dépression ou encore la mutation du gène de la β-glucocérébrosidase s’avèrent être les prédicteurs les plus importants du déclin cognitif et ont été ajoutés au modèle prédictif développé par les chercheurs. L’étude révèle également que l’éducation aurait un rôle dans la survenue du déclin et que ce facteur serait associé à une « réserve cognitive » dont les patients disposeraient.

A partir de ces données, le score clinique développé par les chercheurs prédit de manière précise et reproductible l’apparition des troubles cognitifs dans les 10 ans qui suivent le déclenchement de la maladie. Il a été mis au point grâce à des analyses génétiques et cliniques issues des 9 cohortes, soit plus de 25 000 données associées analysées.
Cet outil représente un intérêt majeur pour le pronostic du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il pourrait également permettre d’identifier de manière plus précise les patients à haut risque de développer de tels troubles pour leur permettre d’anticiper une prise en charge adaptée ou de participer à des essais cliniques ciblés.

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Un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle

COMMUNIQUÉ | 19 FÉVR. 2018 - 10H12 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE



Une équipe de chercheurs dirigée par Maria-Christina Zennaro, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Inserm/ Université Paris-Descartes), en collaboration avec des collègues allemands[1], a identifié un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle. Cette étude a été publiée dans Nature Genetics.
Ces nouveaux résultats soulignent l’importance du terrain génétique dans la  survenue  des  maladies communes et confortent l’intérêt du déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025. L’un de ses objectifs consiste effectivement à permettre l’accès au dépistage génétique, même pour des pathologies communes, pour proposer une médecine individualisée.

L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, qui touche jusqu’à 25% de la population. Dans environ 10% des cas, elle est due au dysfonctionnement de la glande surrénale qui produit en excès l’aldostérone, une hormone qui régule la pression artérielle. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients touchés par cette maladie ont une hypertension souvent grave et résistante aux traitements habituels. Ces patients ont aussi plus de risques de développer des accidents cardiovasculaires, notamment des infarctus du myocarde et des AVC.

Afin de mieux comprendre les causes de cette maladie, Maria-Christina Zennaro et Fabio Fernandes-Rosa, chercheurs Inserm à Paris, ont analysé les exomes (la part du génome codant pour les protéines) de patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire avant l’âge de 25 ans. Cette approche a permis d’identifier une mutation dans un gène jusqu’à alors inconnu, CLCN2. Ce gène code pour un canal chlorure, dont la présence et les effets dans la glande surrénale étaient alors inconnus.

Une production autonome d’aldostérone
Grâce à leur partenariat avec une équipe allemande dirigée par Thomas Jentsch à Berlin, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels cette mutation pouvait induire une production autonome d’aldostérone et déclencher une hypertension artérielle. Ils ont découvert que la mutation entrainait une ouverture permanente du canal chlorure.
Dans un modèle animal, les chercheurs ont montré que ce canal est justement exprimé dans la zone des surrénales produisant l’aldostérone. Par des expériences d’électrophysiologie et de biologie cellulaire, ils ont montré que l’influx de chlorure à travers le canal muté aboutissait à une augmentation des flux de chlorure et une dépolarisation de la membrane cellulaire. Les cellules de cortex surrénalien produisent alors plus d’aldostérone en présence du canal muté et expriment d’avantage les enzymes impliqués dans sa biosynthèse.

Cette découverte révèle un rôle jusqu’alors inconnu d’un canal chlorure dans la production d’aldostérone. Elle ouvre des perspectives tout à fait nouvelles dans la pathogenèse et la prise en charge de l’hypertension artérielle.
[1] Du Leibniz Institute for Molecular Pharmacology (FMP) et Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) à Berlin.

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Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

COMMUNIQUÉ | 21 NOV. 2016 - 12H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
“La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques” explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, “leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau”.

Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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