Édition du génome : des possibilités inouïes qui posent des questions éthiques

SCIENCE 19.06.2018

Bioéthique - L’édition génomique

génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
consiste à modifier le génome d’une cellule, qu’elle soit d’origine végétale, animale, ou humaine. Elle existe depuis une quarantaine d’années mais l’avènement de la technique CRISPR-Cas l’a rendue accessible à la plupart des laboratoires. Certains travaux soulèvent des questions éthiques pour la santé des individus, la préservation de la biodiversité et de l’environnement ou encore pour le bien-être animal. Le point avec Hervé Chneiweiss, président du comité d’éthique de l’Inserm.

Pouvez-vous expliquer en quelques mots comment fonctionne l’édition génomique ?
Les chercheurs utilisent un guide couplé à des nucléases
nucléases
Enzyme capable de couper des acides nucléiques au niveau des liaisons phosphodiesters.
capables de reconnaître spécifiquement une séquence sur le génome et de couper à cet endroit. Ensuite des processus naturels de réparation se déclenchent et commettent des erreurs, ce qui permet d’inactiver le gène ciblé. Il est également possible de fournir à la cellule, en même temps que la nucléase, la copie d’un gène pour qu’il soit intégré au moment de la réparation et remplace le gène initial. Les possibilités sont multiples : les chercheurs peuvent créer des mutations précises dans des gènes pour en observer les effets ou à l’inverse corriger des mutations, ils peuvent inactiver des gènes, insérer de nouveaux fragments d’ADN, modifier l’expression des gènes, etc.
L’édition génomique connaît un regain d’intérêt depuis l’avènement de CRISPR-Cas, pourquoi ?
Les nucléases de type doigts de zinc et Talen – disponibles avant 2012 et encore utilisées aujourd’hui – sont complexes à développer. Il s’agit de protéines issues de bactéries et leur fonction première n’est pas d’aller modifier sur mesure l’ADN d’une espèce. Pour les rendre spécifiques d’une séquence cible et faire en sorte qu’elles ne coupent qu’à cet endroit, il y a un travail de développement et de production de protéines long et fastidieux avant de pouvoir les utiliser. De plus, leur taille les rend très difficiles à faire entrer dans une cellule. La mise au point peut durer plusieurs mois. Elle est réservée à des laboratoires spécialisés.
CRISPR-Cas9 a bouleversé la façon de faire. Cette fois ce n’est plus une protéine qui reconnaît la séquence cible mais un ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
, lui-même couplé à une protéine Cas (Cas9 le plus souvent, mais il existe d’autres protéines Cas). Celle-ci coupera l’ADN dans un second temps, là où l’ARN s’est fixé. Il suffit donc de produire un ARN dont la séquence est complémentaire de celle de la séquence cible, ce qui se fait extrêmement facilement et à moindre coût. À peu près n’importe quel laboratoire de biologie peut utiliser cette technique et a désormais accès à l’édition génomique.


CRISPR-Cas9 : une méthode révolutionnaire – animation pédagogique – 2 min 10 – 2016
Quelles recherches sont menées aujourd’hui avec l’édition génomique ?
Il s’agit surtout de recherche fondamentale. L’édition génomique permet d’obtenir facilement des modèles cellulaires et animaux porteurs de mutations particulières ou chez lesquels un gène a été inactivé, par exemple pour étudier le développement ou des processus physiopathologiques. Il y a aussi des analyses à grande échelle d’invalidation de gènes ou encore des essais précliniques, conduits chez l’animal dans un but thérapeutique, afin de corriger une mutation ou de rendre un organisme résistant à une maladie.
Quelques essais cliniques sont même en cours chez l’Homme : en infectiologie pour lutter contre le VIH en conférant aux cellules de l’organisme une résistance au virus, en cancérologie pour rendre les cellules T agressives contre la tumeur, ou encore contre la mucopolysaccharidose, une maladie lysosomale, pour forcer l’expression d’une enzyme déficiente. Il s’agit chaque fois de cellules modifiées ex vivo puis réinjectées au patient. Modifier l’ADN d’une cellule in vivo est bien plus complexe. Ceci a déjà été réalisé chez une souris pour corriger une forme génétique de surdité, mais plusieurs années seront encore nécessaires avant les premières applications chez l’Homme.
Existe-il une réglementation particulière pour l’utilisation de l’édition génomique ?
Aucune en dehors des procédures habituelles qui s’appliquent à toute manipulation génétique dans les laboratoires de recherche, y compris les restrictions concernant l’embryon humain. La France est signataire de la convention d’Oviedo, qui interdit de pratiquer des modifications génétiques transmissibles à la descendance. Il est donc possible d’utiliser l’édition génomique chez l’embryon humain dans des conditions de recherche, puisqu’à leur issue l’embryon doit être détruit, mais pas dans un contexte de procréation médicalement assistée. Cette convention internationale est la seule loi internationale en vigueur dans le domaine de la bioéthique.

Que pensez-vous des travaux d’édition génomique qui ont déjà eu lieu chez l’embryon humain en Chine et aux États-Unis ?
La première expérience a eu lieu en Chine, en 2015. Elle visait à corriger une mutation conférant la bêta-thalassémie, une maladie sanguine. Plus récemment, en 2017, une équipe américaine a tenté de corriger une mutation associée à une pathologie cardiaque grave. Il ne s’agit en aucun cas de travaux cliniques et ces embryons ne sont pas destinés à être implantés chez une femme. Il s’agit de recherche fondamentale pour évaluer l’efficacité et la sécurité de CRISPR-Cas sur des embryons qui sont ensuite détruits. Les résultats sont d’ailleurs médiocres. Le pourcentage d’embryons effectivement modifiés est relativement faible et le risque de mosaïcisme – c’est-à-dire le risque que les cellules d’un même embryon ne possèdent plus toutes le même patrimoine génétique – est élevé.
Pour de nombreux organismes scientifiques et comités éthiques, dont celui de l’Inserm, il est actuellement inenvisageable de recourir à ce type d’intervention chez un embryon qui serait destiné à faire naître un enfant faute de garanties d’efficacité et de sécurité suffisantes, même si la convention d’Oviedo était modifiée.
Cela soulève néanmoins d’importantes questions éthiques. Que se passera-t-il si l’édition génomique devient sûre et efficace chez l’embryon ? Sera-t-il possible de modifier le génome selon le désir des parents ?
À terme, dans l’hypothèse où la technique CRISPR-Cas deviendrait efficace et fiable chez l’embryon, elle pourrait être utilisée dans des indications rares et très précises : par exemple pour éviter la transmission d’une maladie grave quand les deux parents en sont atteints et que le risque de donner naissance à un enfant malade est de 100%. Il s’agira alors de corriger la mutation chez l’embryon ou même en amont, au niveau des cellules germinales
cellules germinales
À l'origine de la formation des gamètes, leurs gènes sont transmis à la descendance.
avant la fécondation. L’Académie de médecine s’est prononcée en faveur de cette possibilité.
Quant au risque d’eugénisme, cela relève à mon avis du fantasme. D’abord parce que cette recherche est très encadrée, y compris en Chine et aux États-Unis. Et puis, on oublie trop souvent que l’eugénisme se pratique déjà, par exemple avec l’élimination de petites filles à la naissance dans certains pays. Il n’a pas fallu attendre l’édition génomique pour cela. Mais il est en effet nécessaire d’encadrer l’utilisation qui pourrait en être faite.

Quelles autres questions éthiques soulève l’édition génomique ?
L’une des principales préoccupations est la maîtrise de cette technique, condition sine qua non pour une utilisation chez l’Homme. Or plusieurs freins restent à lever, comme le risque de coupures hors cible qui peuvent générer des mutations ailleurs dans le génome, avec des conséquences délétères. Il y a également le fait qu’il existe une hétérogénéité génétique entre plusieurs cellules soumises à une même édition génomique : la technique fait en effet appel à des mécanismes qui réparent l’ADN de façon aléatoire. Autre question à laquelle nous ne savons pas encore répondre : comment réagissent les cellules modifiées à long terme, y a-t-il des effets indésirables ? D’autres préoccupations portent sur le devenir d’organismes modifiés, autres qu’humains, et les conséquences pour ces espèces et pour l’environnement.
Il existe en effet une polémique sur la modification génétique de populations de moustiques visant à réduire le risque de maladies à transmission vectorielle. Pouvez-vous préciser de quoi il s’agit ?
Une technique appelée guidage de gènes reposant sur l’utilisation de CRISPR-Cas permet de forcer la transmission d’un gène modifié dans une espèce, au cours des générations. Elle est proposée pour rendre une population de moustiques stérile ou lui conférer une résistance à l’agent pathogène. La faisabilité a été démontrée au laboratoire. En champ réel, une expérimentation a déjà été menée au Panama avec des moustiques transgéniques produits par une autre méthode. Elle a permis de réduire la quantité de moustique Aedes aegypti porteurs du virus de la dengue, avec une diminution de 93% du taux de contamination dans la région concernée.
Ces pratiques soulèvent beaucoup de questions : quel est le risque de "contamination" d’espèces autres que la population cible ? Quel est l’impact écologique – et pour la biodiversité – de l’éradication de moustiques qui sont des insectes pollinisateurs et nourrissent les larves de poissons ? Quels sont les risques à long terme pour l’espèce en cas d’acquisition de nouvelles "propriétés" ? Comment arrêter la propagation du gène en cas de perte de contrôle de la technologie ? Des études doivent être conduites sur des périodes longues, avec l’élaboration de scénarios multiples par des équipes pluridisciplinaires associant biologie moléculaire, écologie, sciences sociales, pour une évaluation prudente de la balance bénéfice/risque à long terme.
En outre, il n’y a pas que les moustiques. Des travaux similaires portent sur des espèces végétales envahissantes, afin de contrôler leur dispersion ou d’éliminer leur résistance aux herbicides ou pesticides. Enfin, d’autres questions se posent avec la modification génétique d’espèces à des fins commerciales. Ainsi, en Argentine et en Uruguay, des fermes expérimentales modifient le génome de moutons et de veaux pour augmenter la taille de leurs muscles dans le but de produire deux fois plus de viande. Quelles sont les conséquences pour la qualité de vie animale et pour les consommateurs ?

Il y a deux ans, la CIA déclarait CRISPR-Cas "arme de destruction massive potentielle", compte tenu de sa facilité d’utilisation. Peut-on imaginer des menaces particulières par exemple à visée terroriste ?
Je crois que c’est exagéré. Produire des organismes génétiquement modifiés qui seraient particulièrement virulents serait très dangereux pour les chercheurs eux-mêmes et nécessiterait des compétences et des équipements très pointus. Cela me paraît peu probable.

Une recherche responsable
Pour créer une gouvernance globale concernant l’édition génomique, le comité d’éthique de l’Inserm a créé ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) en 2018. Cette association internationale entend fournir aux chercheurs publics et privés, aux associations de patients, aux citoyens et aux politiques les données pour développer l’édition génomique dans un contexte sécurisé et serein sur le plan sociétal.

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Le cerveau sous toutes les coutures

Observer le cerveau, c’est avant tout jeter un œil dans un miroir qui révèle son fonctionnement. Voilà le credo de l’unité Inserm 1253 à Tours, plus connue sous le nom d’iBrain.

Depuis 1988, les chercheurs de l'unité iBrain abordent la psychiatrie par le biais des phénomènes biologiques. À l’époque, dans un climat intellectuel où la psychanalyse avait encore la prétention d’éclairer l’origine des troubles mentaux, il s’agissait d’une approche osée, voire assez radicale. Issue de la rencontre entre un pédopsychiatre, Gilbert Lelord, et un physicien spécialiste d’imagerie par ultrasons, Léandre Pourcelot, iBrain a pourtant fait le choix de mettre le cerveau au centre de ses attentions, afin de mettre ses travaux au service de la recherche fondamentale, du diagnostic et de la thérapeutique. Par la suite, l’unité a grandi autour de deux grands axes de recherche : l’un des troubles du développement les plus communs chez l’enfant, l’autisme, et la maladie psychiatrique la plus fréquente chez l’adulte, la dépression.
       

 Une fois n’est pas coutume, le cerveau nous est donné à voir physiquement. Parce que la tractographie ne produit qu’une image du déplacement de molécules d’eau au travers de faisceaux de fibres blanches et illustre imparfaitement l’anatomie réelle, il est parfois difficile d’apprécier le niveau de preuve associé à une image IRM. Afin de réduire cette incertitude et de valider les techniques utilisées pour la recherche et la clinique, Christophe Destrieux et son équipe utilisent une méthode peu commune : ils comparent l’image et l’organe, c’est-à-dire les données in vivo aux données ex vivo.        © Inserm/François Guénet
       

Classer pour mieux traiter
Aujourd’hui, c’est Catherine Belzung, neuroscientifique, qui a pris la tête de la maison. Elle tenait à orienter la stratégie scientifique du laboratoire en direction de la médecine personnalisée, dans l’espoir de réduire les difficultés thérapeutiques que l’on rencontre d’ordinaire en psychiatrie. “Dans le cas de la dépression, seuls 40% des patients répondent aux antidépresseurs. Ces traitements ciblent des causes qui ne sont probablement pas les causes universelles de la dépression, explique la chercheuse. Nous pensons que la dépression existe sous différentes formes, qu’il faut identifier précisément.” Autrement dit, les différentes maladies psychiatriques ne constituent pas des entités homogènes : on cherche à les répartir en différents sous-types. “Actuellement, nous utilisons des antidépresseurs qui agissent sur la neurotransmission. Mais on peut imaginer qu’il existe d’autres formes de dépression liées à des phénomènes différents, comme la neuro-inflammation”, précise-t-elle avec enthousiasme.

Étonnamment, la réflexion de la neuroscientifique a été nourrie par l’histoire de la médecine. “Au 19e siècle, on traitait la fièvre non pas comme un symptôme, mais comme une affection en tant que telle dont les causes sont indifférenciées, ajoute-t-elle. Ce n’est que plus tard que nous avons compris qu’elle n’était qu’un signe derrière lequel se cachaient différentes maladies. C’est cette comparaison qui a amorcé la définition de mon programme de recherche. La dépression due à un déficit de neurotransmission monoaminergique, il faut la prendre en charge avec des antidépresseurs. Celle qui est due à la neuro-inflammation, il faut la traiter avec d’autres substances. De même, il existe peut-être un autre type de dépression liée à la connectivité cérébrale, que nous pourrions attaquer avec des traitements à base de neurostimulation.”  
Or, ces différentes formes de dépression se manifestent de façon identique, un peu comme la fièvre. Pour les distinguer, les chercheurs ont développé des outils d’imagerie qui permettent de faire des images de la neurotransmission, de la neuroinflammation..., afin de déterminer de quel type de dépression souffre tel ou tel patient. Une fois que le sous-type a été identifié, il sera possible de traiter le malade de manière personnalisée. Pour mettre sur pied une véritable typologie de la dépression qui permettrait de soulager efficacement une majorité de malades, les chercheurs sont en quête de marqueurs peu coûteux et faciles à utiliser auxquels on pourrait avoir recours de manière routinière. Les outils disponibles actuellement, ne sont pas toujours adaptés : on leur préfèrerait par exemple des marqueurs plasmatiques. C’est l’un des prochains défis que s’est lancé le laboratoire tourangeau.

14 regards sur le cerveau
La grande caractéristique d’iBrain, c’est d’être situé dans une petite ville où il est impossible d’accéder à des milliers de sujets pour effectuer des études cliniques. De cela, naît une nécessité : formuler des hypothèses très spécifiques sur la manière dont on pourrait stratifier les populations de patients. Ainsi, l’unité associe des psychiatres, qui proposent des hypothèses, et des experts en technologies pour la santé qui développent les outils nécessaires à l’affinement du diagnostic. Cette démarche s’oppose à une approche big data qui consisterait à analyser le génome de milliers de sujets afin de dégager des homologies, par exemple.

Cette approche fine exige des interactions constantes entre chercheurs de divers horizons. On dénombre d’ailleurs 14 disciplines différentes dans l’unité : linguistique, philosophie, physique, chimie, en passant par les disciplines médicales traditionnelles comme la neurologie, la biologie et les neurosciences : le laboratoire est une véritable auberge espagnole scientifique. “Le fait de faire travailler toutes ces personnes ensemble de manière intégrée est très efficace. Évidemment, cela suppose aussi des qualités humaines en matière de diplomatie, de compromission et de communication, puisque nous faisons collaborer des chercheurs qui viennent de cultures universitaires très différentes au sein d’une toute petite structure”, précise Catherine Belzung. Les linguistes de l’équipe, par exemple, travaillent sur l’expression des personnes avec autisme – qui pour certaines ont des troubles de la communication ou possèdent un langage atypique sur le plan grammatical. Les philosophes, quant à eux, se rattachent à un courant relativement nouveau appelé “la philosophie dans les sciences” ; ils étudient les concepts scientifiques au sein même du laboratoire, analysent leur utilisation et leurs aspects sémantiques, puis formulent des propositions pour préciser ces concepts. La richesse de cette collaboration est complétée par une approche scientifique multi-échelles qui facilite le transfert des découvertes faites sur l’animal vers la clinique.

Le temps des grandes découvertes
Les technologies pour la santé (ultrasons, radiopharmaceutiques) qui n’étaient pas destinés à avoir des applications directes dans le domaine de la psychiatrie ont, à Tours, permis des avancées considérables dans plusieurs domaines. Ainsi, l’histoire de l’unité a été marquée par la découverte des premiers gènes de l’autisme, celle de la contribution de la neurogénèse dans les effets des antidépresseurs, ou encore la validation de l’hypothèse selon laquelle l’autisme était dû à des troubles cérébraux, et non à un déficit affectif. Les équipes ont également développé de nouveaux traceurs – comme le LBT-999, marqueur du système dopaminergique
dopaminergique
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.
. Le précédent directeur d’unité, Denis Guilloteau, spécialiste de radiopharmaceutiques, a monté une structure publique-privée associée à un cyclotron qui permet de fabriquer des molécules radiomarquées et d’en développer de nouvelles.
Au sein de l’unité, l’équipe Imagerie, biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.

et thérapie a désormais pour mission d’inventer et développer de nouvelles approches technologiques pour explorer les pathologies sur lesquelles iBrain s’est spécialisée : l’autisme et la dépression, mais aussi la déficience intellectuelle, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et celle d’Alzheimer. Grâce aux flux d’hypothèses réciproques qui circulent entre les spécialistes de technologies pour la santé et ceux de neurosciences et de psychiatrie, le cerveau est cerné de toutes parts. “Nous finirons bien par le voir tel qu’il est !”, se réjouit Catherine Belzung.
 
Un reportage à retrouver dans le magazine de l'Inserm

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Chronobiologie

Sous titre
Les 24 heures chrono de l’organisme
        

La chronobiologie correspond à l’étude des rythmes biologiques dans l’organisme. Ce domaine a connu un boom au cours de ces dix dernières années : les chercheurs ont découvert de nombreux mécanismes de régulation des horloges internes et évaluent de mieux en mieux l’impact majeur de son dérèglement sur la santé. Concrètement, presque toutes les fonctions de l’organisme sont soumises au rythme circadien, c’est-à-dire à un cycle de 24 heures. Ainsi, les troubles de ce rythme peuvent avoir des conséquences aussi bien sur le sommeil que sur le métabolisme, le fonctionnement du système cardiovasculaire, du système immunitaire… Les avancées en chronobiologie ont valu un prix Nobel à trois généticiens américains en 2017.
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Dossier réalisé en collaboration avec Claude Gronfier, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL), équipe Waking, unité Inserm 1028, Université Claude Bernard Lyon I (UCBL) Faculté de médecine Rockefeller

Recherche de participants pour une étude en chronobiologie
Vous souffrez de maux de tête ? L'Inserm recherche des hommes âgés de 20 à 45 ans pour participer à un protocole de recherche.
Pour en savoir plus

Comprendre le fonctionnement de notre horloge interne
Des fonctions de l’organisme aussi diverses que le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire sont régulées par le rythme circadien (de circa : "proche de" et diem : "un jour"), un cycle d’une durée de 24 heures.
Plus généralement, les données de la recherche montrent que presque toutes les fonctions biologiques sont soumises à ce rythme. Grâce à l’horloge circadienne, la sécrétion de mélatonine débute en fin de journée, le sommeil est profond durant la nuit, la température corporelle est plus basse le matin très tôt et plus élevée pendant la journée, les contractions intestinales diminuent la nuit, l’éveil est maximal du milieu de matinée jusqu’en fin d’après-midi, la mémoire se consolide pendant le sommeil nocturne…
Ce rythme circadien est endogène, c'est-à-dire qu'il est généré par l’organisme lui-même.

L’horloge interne, métronome de l’organisme
C’est une horloge interne, nichée au cœur du cerveau, qui impose le rythme circadien à l’organisme, tel un chef d’orchestre. Toutes les espèces animales et végétales ont leur propre horloge interne, calée sur leur rythme. Chez l’humain, cette horloge se trouve dans l’hypothalamus. Elle est composée de deux noyaux suprachiasmatiques contenant chacun environ 10 000 neurones qui présentent une activité électrique oscillant sur environ 24 heures. Cette activité électrique est contrôlée par l’expression cyclique d’une quinzaine de gènes "horloge".
Les noyaux suprachiasmatiques régulent ensuite différentes fonctions de l’organisme grâce à des messages directs ou indirects. Ils innervent directement et indirectement des régions cérébrales spécialisées dans différentes fonctions comme l’appétit, le sommeil ou la température corporelle. Ils entraînent en outre la production cyclique d’hormones agissant à distance, sur d’autres fonctions.
Cette horloge interne possède son propre rythme : des expériences menées avec des personnes plongées dans le noir (ou soumises à très peu de lumière) pendant plusieurs jours, sans repère de temps, ont permis de montrer que le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23 h 30 et 24 h 30, selon les individus. La moyenne chez le sujet sain est estimée à 24 h 10. Autant dire que si l’horloge interne contrôlait seule le rythme biologique, sans être remise à l’heure, l’humain se décalerait tous les jours. Chacun finirait ainsi par dormir à un horaire différent de la journée ou de la nuit, rendant incompatible une vie en société. L’horloge interne est donc resynchronisée en permanence sur un cycle de 24 heures par des agents extérieurs.
Plusieurs synchroniseurs agissent simultanément. Le plus puissant d’entre eux est la lumière. L’activité physique et la température extérieure jouent aussi un rôle, mais leur effet est bien plus modeste.

La lumière, indispensable à la synchronisation de l’horloge biologique

Transmission de l’information lumineuse vers l’horloge biologique. Coupe de rétine de souris, montrant les cônes de la couche externe, en vert, et une cellule ganglionnaire à mélanopsine de grande taille, en rouge, dans la couche interne. ©Inserm/H. Cooper
La lumière est captée au niveau de la rétine par un groupe de cellules photoréceptrices particulières : les cellules ganglionnaires à mélanopsine, sensibles au bleu. Ces cellules sont reliées aux noyaux suprachiasmatiques par un système nerveux différent de celui impliqué dans la perception visuelle (la voie rétinohypothalamique). Le signal transmis à l’horloge interne provoque la remise à l’heure du cycle pour le synchroniser sur 24h. Ce même signal est aussi transmis à d’autres structures cérébrales dites "non visuelles", qui sont notamment impliquées dans la régulation de l’humeur, de la mémoire, de la cognition et du sommeil.
Néanmoins, les autres photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
de la rétine impliqués dans la vision, les cônes et les bâtonnets, semblent également jouer un rôle dans la régulation de l’horloge biologique avec des sensibilités différentes (couleur/spectre) de celles des cellules à mélanopsine. Les mécanismes mis en jeu restent cependant à éclaircir.
C’est donc l’exposition à la lumière pendant la journée et l’obscurité pendant la nuit qui permettent de synchroniser l’horloge biologique à la journée de 24 heures. Et l’effet de la lumière dépend de l’heure : une exposition tardive (entre 17 h et 5 h en moyenne) retarde l’horloge, alors qu’une exposition précoce (entre 5 h et 17 h en moyenne) l’avance. L’effet de la lumière dépend aussi de son intensité. Alors que l’on croyait, il y a une vingtaine d’années, qu’il fallait des niveaux de lumière supérieurs à 1 000 lux pour affecter l’horloge, les études récentes montrent que quelques dizaines de lux suffisent : de simples bougies peuvent bloquer la sécrétion de mélatonine ! L’effet de la lumière sur l’horloge dépend aussi de son spectre (sa couleur) et sera d’autant plus important qu’il sera riche en longueurs d’ondes bleues (~460-500 nm).
Enfin, l’effet de la lumière dépend de la durée de l’exposition lumineuse et du niveau d’exposition dans les heures qui ont précédé (c'est ce qu'on appelle l'historique lumineux). D'après de études récentes, conduites en collaboration avec l’Inserm, des expositions de 10-15 minutes en début de nuit peuvent supprimer la sécrétion de mélatonine et retarder l’horloge. D'autres travaux, y compris des études épidémiologiques, montrent que ces effets de la lumière en fin de journée sont plus faibles si l’exposition a été importante pendant la journée.

La mélatonine, synchroniseur sous influence lumineuse
La mélatonine est une hormone dont la sécrétion est typiquement circadienne. Sa production augmente en fin de journée peu avant le coucher, contribuant à l’endormissement. Elle atteint son pic de sécrétion entre 2 et 4 heures du matin. Ensuite, sa concentration ne cesse de chuter pour devenir quasiment nulle au petit matin, un peu après le réveil.
Le rythme de sécrétion de cette hormone est contrôlé par l’horloge interne, car il est identique chez des individus maintenus en pleine obscurité sans variation de la luminosité. De fait, la mélatonine est utilisée comme marqueur biologique de l’heure interne.
Néanmoins, la luminosité extérieure peut affecter sa production. La lumière perçue par la rétine est transmise directement aux noyaux suprachiasmatiques qui relaient l'information jusqu’à une petite glande, l’épiphyse ou glande pinéale, qui secrète la mélatonine. L’exposition à la lumière le soir retarde l’horloge biologique, et donc la production de mélatonine et l’endormissement. Une exposition lumineuse le matin va au contraire avancer l’horloge. Ce phénomène permet, en particulier, de s’adapter aux changements d’heure et aux décalages horaires.

Des horloges périphériques optimisent les fonctions locales
L’horloge interne est le chef d’orchestre mais il existe de nombreux musiciens qui adaptent le rythme localement dans l’organisme : ce sont les horloges périphériques. Chaque fonction biologique importante est régie par une horloge à elle, destinée à optimiser l’efficacité de cette structure locale en fonction du contexte environnemental. Ces horloges périphériques sont présentes dans tous les organes et tissus aux fonctions essentielles : cœur, poumon, foie, muscles, reins, rétine, différentes aires du cerveau (cervelet, lobe frontal...). Cela permet d’adapter leur activité au cas par cas, par exemple s’il y a travail de nuit, alimentation très riche ou encore activité physique intense. Une récente étude américaine menée chez le primate, en collaboration avec l’Inserm, indique que dans les 64 organes et tissus analysés deux tiers des gènes codants sont exprimés de façon cyclique au cours des 24 heures, avec de grandes variations d’un tissu à l’autre. Moins de 1% des gènes dont l’expression est rythmique dans un tissu le sont également dans les autres tissus confirmant le rôle majeur des horloges périphériques et leur spécificité.  
Ces horloges périphériques sont largement contrôlées par l’horloge centrale : si les noyaux suprachiasmatiques sont lésés, les horloges périphériques se désynchronisent et se mettent à travailler en cacophonie. Ce phénomène de désynchronisation s’observe aussi au cours du vieillissement et dans certaines pathologies. Mais d’autres synchroniseurs agissent sur ces différentes horloges périphériques : l’alimentation, en particulier au niveau du foie, ou encore la température corporelle ou l’exercice physique, notamment pour l’horloge située dans le tissu musculaire. En outre, ces horloges communiquent entre elles par des moyens qui restent à identifier. Ainsi, des signaux extérieurs peuvent perturber la synchronisation de ces horloges périphériques. De récents travaux ont par exemple permis de constater des bouleversements de l’horloge de plusieurs organes en réponse à une alimentation riche en graisse : le métabolisme de différentes molécules se trouve bouleversé au cours de 24 heures, que ce soit dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
, le foie ou le cerveau.
Le fonctionnement des horloges périphériques repose sur des mécanismes moléculaires identiques à ceux de l’horloge centrale, passant par l’expression locale cyclique des gènes "horloges". Au niveau de la rétine par exemple, ces gènes s’expriment dans des neurones où se situe l’horloge périphérique. Le fait d’altérer localement l’expression de ces gènes perturbe le fonctionnement de la rétine même si les noyaux suprachiasmatiques de l’horloge interne sont totalement fonctionnels.

Le rythme des divisions cellulaires est couplé à celui de l’horloge biologique interne. Pour parvenir à cette démonstration, une équipe niçoise (unité Inserm 1091) a travaillé in vitro sur des fibroblastes "uniques", c’est-à-dire séparés les uns des autres. Grâce à des molécules fluorescentes, ils y ont suivi l’expression d’un gène de l’horloge biologique et de deux marqueurs de phases du cycle cellulaire. Cette technique leur a permis de visualiser conjointement l’activité oscillante de l’horloge biologique et l’avancée des divisions cellulaires.

Photographie issue d'une vidéomicroscopie en fluorescence de fibroblastes de souris en prolifération, transformés avec un système rapporteur d’horloge (en vert) et du cycle cellulaire (en rouge et bleu). © Inserm/iBV/C. Feillet

La chronopharmacologie : le bon médicament au bon moment
Les oscillations circadiennes du fonctionnement de l’organisme et de chaque organe rendent l’organisme plus ou moins sensible à certains médicaments au cours du cycle de 24 heures. Pour plusieurs molécules, des études ont permis d’identifier des schémas horaires d’administration optimaux pour une tolérance maximale et une toxicité minimale.
Ce concept est utilisé en cancérologie à l’hôpital Paul Brousse (AP-HP, Villejuif), par le Dr Francis Lévi, ancien directeur de l’unité Rythmes biologiques et cancers (unité 776 Inserm/université Paris Sud), et actuellement directeur du groupe Chronotherapy à la Faculté de Médecine de Warwick (Royaume-Uni). Il l’applique chez ses patients atteints de cancers digestifs. L'anticancéreux fluorouracile, par exemple, s’avère plus efficace et 5 fois moins toxique lorsqu'il est perfusé la nuit autour de 4 h du matin, plutôt qu'à 4 h de l'après-midi.
Encore sous exploitée, cette approche est amenée à se développer. Une étude récente montre que l’expression de deux tiers des gènes est fortement rythmée au cours de 24 heures et que 82% de ces gènes codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. La chronopharmacologie a donc de beaux jours devant elle et plusieurs essais cliniques sont en cours pour tester les rythmes d’administration d’anticholestérolémiants ou encore d’anti-inflammatoires.

Chronothérapie : se soigner à la bonne heure augmente vos chances de guérir du cancer

Comprendre les troubles du rythme circadien
Les troubles circadiens sont souvent décelés par une position du sommeil anormale au cours des 24 heures. Mais ils sont associés à bien d’autres perturbations : métaboliques, cardiovasculaires, immunitaires, cognitives et cellulaires. Il semble de plus en plus évident que pas une seule fonction biologique n’échappe au contrôle circadien.
La classification internationale des troubles du sommeil distingue différents types de troubles des rythmes circadiens du sommeil, dont les plus fréquents sont :
*         L’avance de phase : les individus s’endorment très tôt, par exemple vers 20 h, et se réveillent très tôt, par exemple vers 4 h du matin. Ce phénomène s’observe davantage chez les personnes âgées, mais il peut aussi s’observer à tous les âges.
*         Le retard de phase : les individus s’endorment très tard, au milieu de la nuit et s’éveillent spontanément en fin de matinée, s’ils en ont la possibilité. Ce syndrome émerge souvent au cours de la puberté et il est relativement fréquent chez les adolescents et les jeunes adultes.
*         Le libre court est un phénomène fréquent chez les personnes aveugles, mais mal diagnostiqué et traité. En absence d’un œil fonctionnel, l’horloge centrale n’est pas synchronisée par la lumière, les rythmes biologiques exprimés sont alors ceux de l’horloge interne non synchronisée (entre 23 h 30 et 24 h 30 selon les individus). La personne décale tous les jours son sommeil, par exemple en se couchant une demi-heure plus tard pour un individu ayant une horloge de 24 h 30. Dans ce cas précis, le sommeil n’est nocturne et de bonne qualité que pendant quelques jours tous les 48 jours !
Dans les cas d’avance ou de retard de phase, les personnes sont incapables de s’endormir et de se réveiller aux heures voulues. S’ils s’obligent à respecter des horaires normaux, des troubles quantitatifs et qualitatifs du sommeil, une fatigue chronique, des troubles cardiovasculaires, métaboliques, ou encore des troubles du comportement (irritabilité ou apathie) risquent d’apparaître.
Il est vraisemblable que les troubles circadiens du sommeil ont différentes origines selon les individus. Les avances ou retards de phase ont une base génétique. Il existe en effet des familles dont plusieurs membres présentent l’un de ces syndromes. Les études montrent que des mutations ou des polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de certains gènes "horloges" peuvent en être responsables.
D'autres facteurs, notamment des maladies (dépression, anxiété, cancer) pourraient également favoriser une désynchronisation de l’horloge interne. Les comportements individuels (mauvaise hygiène de sommeil et de lumière) peuvent aussi être responsables ou accentuer des désynchronisations circadiennes. Enfin, des sensibilités différentes à la lumière ou aux autres synchroniseurs pourraient expliquer ce phénomène.

Des troubles du rythme circadien sont associé à une augmentation du risque de :
*         somnolence / troubles du sommeil
*         troubles métaboliques et cardiovasculaires
*         cancers
*         altération des fonctions cognitives
*         dépression, anxiété, troubles de l’humeur chez les personnes âgées
*         troubles du sommeil et de l’humeur associés à la maladie de Parkinson

Le travail de nuit : une plaie pour la santé
L’étude des conséquences des troubles circadiens a principalement été menée chez les travailleurs postés (organisation du travail en rotation en 3 x 8 heures sur 24 heures). Le travail de nuit induit une désynchronisation de l’horloge biologique en raison des changements d’exposition à la lumière et d’une dette de sommeil. De nombreuses études sont parues sur les liens entre ce rythme de travail et les risques pour la santé et notamment la survenue de cancers, à l’image d’une récente étude Inserm basée entre autres sur la cohorte CECILE. Elle montre que les femmes non ménopausées qui travaillent au moins 3 heures entre minuit et 5 h du matin ont un risque de cancer du sein augmenté de 26% et ce risque croît avec la fréquence des nuits travaillées et la durée de l’emploi. Le Centre international de recherche sur le cancer (Circ), sous l’égide de l’OMS, a d’ailleurs inscrit le travail posté à la liste des agents "probablement cancérogènes" en 2007. Une récente expertise collective de l’Anses (2016) confirme l’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes exposées et va plus loin encore en concluant que le travail de nuit est un facteur de risque probable de cancer en général.
L’expertise Anses met en avant de très nombreux autres troubles induits de manière avérée ou probable par le travail de nuit : la somnolence, les troubles du sommeil, une altération des performances cognitives, une augmentation du risque d’obésité, de diabète de type 2, de maladies coronariennes, de dyslipidémies, d’hypertension artérielle et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Pour ces raisons, l’Anses a émis plusieurs recommandations afin de limiter le travail de nuit à des situations nécessitant d’assurer les services d’utilité sociale ou la continuité de l’activité économique (hôpitaux, services d’utilité publique...) et avec une organisation permettant d’en minimiser l’impact pour la santé des salariés. L’expertise a aussi recommandé de mettre en place des protocoles de recherche dans ce domaine, fondamentaux et cliniques, afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles observés. L’objectif est de pouvoir proposer des solutions aux employés, aux employeurs et aux médecins du travail, qui sont souvent démunis dans cette situation. En 2012, 3,5 millions de personnes, soit 15,4% des salariés (21,5% des hommes et 9,3% des femmes salariés), travaillaient régulièrement ou occasionnellement de nuit.

La lumière, bleue en particulier, puissant désynchronisateur
Pour une même intensité lumineuse perçue, la lumière bleue LED active 70 fois plus les récepteurs photosensibles non visuels de la rétine que la lumière blanche d’une lampe fluorescente de même intensité. Elle génère donc le message d’une exposition massive à la lumière, directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques.
Cette lumière bleue est émise en particulier par les écrans LED des ordinateurs, des téléviseurs ou encore des téléphones mobiles. S’exposer en excès à ce type d’écran, notamment le soir, provoque une baisse de somnolence, un regain de vigilance et retarde l’endormissement avec une dette de sommeil si l’heure de lever ne peut être retardée.
Des études attestent de l’impact négatif de l’utilisation importante de ces écrans le soir sur le sommeil des enfants et des adolescents : une utilisation intensive est en moyenne associée à une heure trente de sommeil en moins par rapport aux faibles utilisateurs, et avec un risque accru de troubles de l’humeur et d’échec scolaire. Il existe également une augmentation du risque de troubles métaboliques (risque accru de surpoids, d’obésité et de diabète) corrélés avec la durée passée sur les écrans. Ce risque est en effet associé aux perturbations du rythme circadien et non pas uniquement à la sédentarité. Pour le limiter, il faut veiller à réduire la durée d’exposition aux écrans, les sortir de la chambre à coucher et interrompre leur l’utilisation au moins 1 h avant le sommeil. Il est aujourd'hui possible d’acheter des filtres à la lumière bleue ou de télécharger des applications permettant de réduire l’émission de ces lumières à partir des écrans. Mais ces dispositifs n’ont pas été évalués scientifiquement et leur intérêt reste à vérifier.
La lumière bleue est également extrêmement présente en ville, notamment via les éclairages urbains, de plus en plus fréquemment à base de LEDs, allumés en permanence, ou a minima tard dans la nuit. Plusieurs études épidémiologiques montrent une association qui reste à confirmer entre le niveau d’exposition aux éclairages nocturnes et certains troubles dont des troubles du sommeil, des problèmes métaboliques et les cancers, notamment du sein. En outre, de récents travaux en laboratoire montrent qu’une faible intensité de lumière (quelques lux) ou même des durées d’exposition très courtes tels que des flashs lumineux de quelques millisecondes sont suffisants pour affecter l’horloge biologique. Cela interpelle sur l’impact de toutes sortes de pollution lumineuse sur la qualité du sommeil et la santé : utilisation d’écrans pendant la nuit, absence d’obscurité durant le sommeil... même pendant de courtes durées et même à faible intensité. Cela permet aussi d’envisager de belles applications en perspectives (certaines sont en cours d’étude) pour le traitement de certains troubles du sommeil.
Un groupe de travail de l’Anses planche actuellement (2018) sur les effets sanitaires des LEDs, afin d’émettre des recommandations.


L’importance de la régularité et de l’horaire des repas
Le rythme des prises alimentaires a un impact direct sur la santé et peut contribuer à synchroniser les horloges biologiques ou au contraire les perturber. Une alimentation très distribuée sur 24 heures désynchronise par exemple les horloges périphériques permettant de réguler le métabolisme, en particulier au cours de la nuit. Les animaux nourris de cette façon (ad libitum) ont davantage de troubles métaboliques que ceux qui mangent en même quantité mais à l’occasion de repas réguliers ou restreints à une partie de la journée seulement. Chez la souris, imposer cette discipline protège de l’obésité. Chez l’humain, de récents suivis de cohorte ont permis d’établir une association entre l’heure des repas et le risque de cancer du sein ou encore de la prostate. Dans ces études, les individus qui mangent dans l’heure précédent le coucher ont un risque accru de cancer par rapport à ceux dont le dernier repas se termine plusieurs heures avant.
Le thème de la nutrition en chronobiologie est en train d’émerger et consiste à étudier le rythme optimal des prises alimentaires pour la santé. De nombreux régimes dits chronorégimes ou reposant sur la chrononutrition sont déjà proposés dans le commerce et dans des ouvrages, mais leur efficacité et leur supériorité par rapport à d’autres approches n’ont pas été démontrées par des études scientifiques.


Troubles du rythme et affections psychiatriques et neurologiques
Les troubles du rythme circadien pourraient également favoriser le déclin cognitif et les troubles associés comme la dépression, l’anxiété et les troubles de l’humeur. Un travail a montré que le fait d’augmenter l’exposition à la lumière de personnes âgées institutionnalisées au cours de la journée améliorait le sommeil nocturne, la vigilance diurne, et ralentissait le déclin cognitif et réduisait les symptômes dépressifs. Traiter leurs troubles du rythme par photothérapie est une piste de recherche actuelle intéressante, qui doit se développer.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent également des troubles du sommeil et de l’humeur. Un protocole de photothérapie réduit ces troubles mais aussi, contre toute attente, les tremblements et troubles moteurs typiques de la maladie. Cette nouvelle piste doit également être davantage explorée.

La photothérapie, traitement de référence
De plus en plus de troubles sont désormais liés à des perturbations de l’horloge biologique, suggérant le potentiel important des traitements par des approches chronobiologiques. La photothérapie (anciennement appelée luminothérapie) est actuellement le traitement de référence de certaines pathologies.
Des protocoles cliniques existent pour traiter les troubles des rythmes circadiens du sommeil mais aussi des troubles de l’humeur (y compris chez le malade parkinsonien et chez le sujet âgé) ainsi que des dépressions saisonnières et non saisonnières. Il ne fait pas de doute que la liste des indications s’allongera dans les années à venir, tant l’horloge biologique est au cœur du fonctionnement optimal de l’organisme. Ces traitements doivent être prescrits par des spécialistes du sommeil ou des médecins formés à la chronobiologie, après évaluation des potentielles contre-indications, car un diagnostic précis doit être posé, et un traitement adapté à chaque individu doit être prescrit.
Cette thérapie repose sur une exposition à une lumière de forte intensité et de durée précise (entre 30 minutes à 1 heure en général), à un horaire particulier qui dépend des individus et du trouble. Par exemple, un adolescent ou un adulte en retard de phase devra s’exposer pendant 30 à 60 min à une lumière blanche de 5 000-10 000 lux à l’heure de réveil souhaitée, quotidiennement. Il devra aussi diminuer son exposition à la lumière le soir, et supprimer tout appareil électronique avec écran de sa chambre à coucher au moins une heure avant l’heure de coucher souhaitée. Dans certains cas, un comprimé de mélatonine à prendre le soir peut être additionnellement prescrit.
Une hygiène de lumière particulière, avec des horaires précis d’exposition, est également conseillée aux travailleurs postés. Les études montrent que le fait d’augmenter l’intensité lumineuse pendant le travail de nuit, puis de diminuer l’exposition un peu avant le coucher à domicile et de dormir dans des conditions d’obscurité totale sont favorables à la synchronisation de l’horloge biologique. Cela permet une meilleure vigilance pendant les heures de travail puis un sommeil de meilleure qualité.

L’hygiène de lumière
Cette notion émergente est maintenant prise en considération avec beaucoup d’intérêt car la lumière permet la remise à l’heure de l’horloge biologique et est synonyme d’éveil pour l’organisme. En activant un ensemble de mécanismes biologiques, la lumière permet une vigilance et un fonctionnement cognitif de bonne qualité pendant la journée. C’est la bonne exposition à la lumière de jour et l’obscurité la nuit qui permettent une synchronisation optimale de l’horloge biologique et un bon sommeil nocturne. Une mauvaise hygiène de lumière peut être responsable de troubles et de pathologies.
Des règles élémentaires d’hygiène de sommeil sont également nécessaires pour favoriser la resynchronisation : éviter le sport et les écrans avant de dormir, se coucher à une heure raisonnable (correspondant aux besoins de sommeil), dans le noir et au calme, ou encore se relever en cas d’impossibilité de s’endormir, sans s’exposer à des lumières riches en bleu (LEDs, ampoules fluorescentes froides) ou de forte intensité. Pour en savoir plus, consulter notre dossier Sommeil
L’utilisation de la mélatonine pourrait également se développer. Elle est actuellement recommandée dans le traitement du retard de phase, le libre-cours de l’aveugle, le décalage horaire, et dans certaines situations de travail de nuit. Elle est aussi recommandée dans les troubles du spectre autistique et dans le trouble du déficit de l’attention. Là encore, ce traitement doit être prescrit par des médecins formés à la chronobiologie. La bonne efficacité de la mélatonine est reconnue, mais des études sont encore nécessaires pour optimiser la dose et l’horaire de traitements qui peut dépendre du patient (selon son chronotype).

Enfin, des médicaments qui agissent sur l’horloge biologique pourraient voir le jour dans le futur, afin de la retarder ou de l’avancer. Des travaux sont actuellement conduits dans ce sens, avec par exemple des molécules destinées à bloquer le signal des cellules ganglionnaires à mélanopsine. Les patients pourraient toujours voir (grâce à leurs cônes et leurs bâtonnets), mais l’horloge centrale ne percevrait pas ou peu la lumière externe. Reste à savoir si ces molécules présenteront un avantage par rapport à des lunettes de soleil, faciles d’utilisation. D'autres molécules en cours de développement ciblent directement la mécanique de l’horloge biologique. Elles pourraient avoir un intérêt dans les troubles circadiens décrits plus haut.

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Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot

Sous titre
Une dégénérescence des motoneurones encore incurable
        

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie dégénérative grave et handicapante qui conduit au décès dans les 3 à 5 ans qui suivent le diagnostic. L'effort de recherche qui lui a été dédiée ces dernières années a permis de développer les connaissances sur la génétique et la biologie de cette maladie. Et si aucun traitement curatif n'est encore disponible, les perspectives à moyen terme sont encourageantes.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Séverine Boillée, unité 1127 Inserm/université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris

Comprendre la sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui se traduit par une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire. Elle affecte également la phonation et la déglutition.
Il s'agit d'une maladie au pronostic sombre, dont l'issue est fatale après 3 à 5 ans d'évolution en moyenne. Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès des patients.

Les motoneurones sont les cellules nerveuses de la moelle épinière qui provoquent la contraction des muscles. Motoneurone de rat en culture. On distingue clairement le corps cellulaire d'un diamètre de trente microns, l'axone et les fibres collatérales. © Inserm, C. Henderson
La SLA est due à la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui dirigent et contrôlent les muscles volontaires. Elle touche les deux types de motoneurones effecteurs de la motricité : ceux dits centraux, localisés dans le cerveau, et ceux dits périphériques, situés dans le tronc cérébral

tronc cérébral
Partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière, responsable de plusieurs fonctions de régulation : respiration, rythme cardiaque, contrôle de la douleur…
et la moelle épinière. Ces derniers assurent le relais entre les motoneurones centraux et les muscles.

La composante génétique encore mal cernée
L'origine de la SLA est complexe à déterminer : la survenue de la maladie serait multifactorielle, soumise à l'influence de la génétique et de l'environnement.
Concernant le rôle de l’environnement, aucun facteur déclenchant n'a été clairement mis en évidence. Le tabac, le sport de haut niveau, les pesticides, les métaux lourds et la cyanotoxine BMAA, présente dans certaines algues, sont suspectés. Mais, à ce jour, les données disponibles ne permettent pas de les impliquer formellement.
Dans la pratique, la SLA est familiale chez 10% des malades. Dans ce cas, l'origine génétique est probable, même si elle n'est pas toujours facile à démontrer. Pendant longtemps, une seule mutation responsable de la maladie était connue. Affectant le gène SOD1, elle a permis de donner naissance au premier modèle animal de SLA. Depuis, une vingtaine d'autres gènes impliqués ont été identifiés : C9ORF72, dont la mutation est observée dans plus de 40% des formes familiales, TARDBP, FUS/TLS... Lorsque aucune mutation causale connue n'est retrouvée, la maladie familiale découle probablement de l’altération d'un ou de plusieurs gènes pour l'heure non identifiés.
Lorsque la maladie touche des personnes sans risque génétique familial (90% des cas), elle est dite sporadique. Ces cas sont vraisemblablement liés à la mutation aléatoire (et non transmise) d'un gène causal ou d'un ou plusieurs gènes de susceptibilité (qui augmenteraient le risque de survenue de la maladie).

Une maladie progressivement invalidante
La SLA apparaît souvent entre 50 et 70 ans, même si elle survient en moyenne plus précocement lorsqu'elle est d'origine familiale.
Elle prend des formes différentes selon la nature de l'atteinte initiale :
*         Dans environ 30% des cas, elle débute au niveau du tronc cérébral. On parle d'une forme à début bulbaire dont les premières manifestations sont les difficultés à articuler ou à déglutir.
*         Dans les autres cas, la SLA altère d'abord les motoneurones périphériques : dans cette forme à début spinal, c'est par une faiblesse et une gêne au niveau d'un bras, d'une jambe ou d'une main que se manifeste la maladie pour la première fois.
La maladie s'intensifie progressivement : des contractures, une raideur des muscles et des articulations apparaissent localement. L'atteinte se transmet à d'autres muscles. Une fonte musculaire et des troubles de la coordination finissent par gêner la marche et la préhension des objets. Les difficultés à déglutir ou à articuler croissent. L'atteinte des muscles respiratoires intervient souvent à un stade avancé de la maladie. Elle précipite son aggravation et le risque de décès.
Une meilleure connaissance de la maladie permet aujourd'hui de repérer des formes de SLA dans lesquelles apparaissent aussi des douleurs, des manifestations de type parkinsoniens ou des troubles du comportement (démence fronto-temporale).

Des mécanismes physiopathologiques variés et encore mal compris
Il est encore très difficile d'établir précisément les mécanismes initiant et maintenant la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA. Cependant, plusieurs phénomènes ont été décrits, notamment grâce à l’étude des mutations génétiques associées à la maladie et de leur impact sur le fonctionnement des cellules nerveuses. Il s’agit, entre autre, de défauts de repliement des protéines mutées qui s'agrègent avec d'autres protéines dans les cellules : ces amas peuvent bloquer des fonctions vitales pour les neurones, conduisant par exemple au dysfonctionnement des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.

(qui produisent l‘énergie des cellules) ou à une perturbation des fonctions de transport dans le neurone. Certaines mutations (affectant les gènes TDP43, FUS, C9ORF72) peuvent aussi entraîner un défaut dans la maturation des ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
messagers, des molécules impliquées dans la synthèse des protéines nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Dans les neurones porteurs de mutations du gène TDP43, c'est la production même des ARN messagers
ARN messagers
Molécule issue de la transcription d’un gène et qui permet la synthèse d’une protéine.
qui serait perturbée.
Autre hypothèse : celle de l'excitotoxicité du glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
(un neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
) sur les cellules nerveuses. Ce phénomène serait lié à une stimulation continue et anormale des neurones par une trop grande production de glutamate ou par sa mauvaise élimination. Sont également pointés du doigt le stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et l’atteinte des cellules gliales (cellules de soutien des neurones) ou des cellules immunitaires. Les modèles animaux de la SLA ont mis en évidence un état inflammatoire chronique local dans lequel les cellules microgliales, les astrocytes
astrocytes
Cellule gliale en forme d’étoile qui assure le support et la protection des neurones.
et les macrophages
macrophages
Cellule du système immunitaire chargée d’absorber et de digérer les corps étrangers
environnants jouent un rôle délétère sur les neurones. Ces mécanismes pourraient donc constituer une cible thérapeutique potentielle. Enfin certains patients présentent un hypermétabolisme
hypermétabolisme
Augmentation anormale du métabolisme de base observée en cas de traumatisme ou de certaines maladies.
qui peut engendrer une perte de poids significative et aggraver le pronostic. Certaines études visent à comprendre la corrélation entre ces deux phénomènes. Il faut désormais comprendre comment s'articulent et/ou coexistent tous ces mécanismes entre eux.

Diagnostic par élimination

Le diagnostic de la SLA est souvent posé par élimination, après avoir écarté les pathologies de présentation proche parmi les maladies neurodégénératives et celles qui touchent les motoneurones.
Ce diagnostic repose sur des examens neurologiques et cliniques. Le neurologue en charge de cette évaluation recherche la présence de signes de neurodégénérescence au niveau musculaire, de signes d'atteinte bulbaire et de pathologies ou de symptômes associés. L’examen neurologique associé à un bilan biologique, à la réalisation d'un électromyogramme et à celle d'un IRM permettent de confirmer le diagnostic face à des symptômes persistants depuis quelques mois.
L'aggravation des symptômes reste l'un des signes permettant de différencier la SLA d'autres maladies du motoneurone, mais des examens spécifiques peuvent être prescrits au cas par cas pour le confirmer.

La SLA demande une prise en charge pluridisciplinaire
Il n'existe pas de traitement curatif de la SLA. La prise en charge de la maladie cible les symptômes : aide technique, kinésithérapie et médicaments antispastiques pour contrer les troubles moteurs, myorelaxants et antalgiques contre les douleurs, prise en charge de la dénutrition, orthophonie pour les troubles de la parole et de la déglutition, accompagnement psychologique…
Même si le pronostic de la maladie reste sévère, de réels progrès ont été réalisés ces vingt dernières années :
*         la ventilation non invasive (VNI), qui supplée la fonction respiratoire lorsqu'elle commence à décliner
*         la prescription de riluzole, seul médicament à avoir démontré sa capacité à ralentir l'évolution des symptômes
améliorent modestement l'espérance de vie des patients SLA.
Depuis les années 1990, les personnes atteintes de SLA bénéficient d'une prise en charge optimale, spécialisée et pluridisciplinaire à travers un réseau de centres de référence : il en existe aujourd'hui une vingtaine, répartis sur toute la France.

Les enjeux de la recherche

Dissocier les différentes formes de SLA pour mieux les traiter
Depuis quelques années, on commence à considérer la SLA comme un syndrome, et non plus comme une maladie : l'âge de survenue des premiers symptômes, la présentation bulbaire ou spinale initiale, la rapidité d'évolution, ou encore les pathologies associées peuvent en effet laisser penser que différentes maladies du motoneurone seraient regroupées sous le nom générique de SLA. Cette hétérogénéité pourrait expliquer l'échec de nombreux essais cliniques conduits autour de nouveaux traitements.
Un des objectifs des chercheurs est donc de dissocier l'ensemble des patients en groupes plus homogènes ; la découverte récente de différentes mutations génétiques pourrait aider à mieux regrouper ceux pour lesquels la cause de la maladie est la même. Les symptômes cliniques peuvent aussi aider à différencier les patients, même si leur spécificité est imparfaite. De nouvelles perspectives seront apportées par l'identification de nouveaux biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.


Sclérose latérale amyotrophique – Interview – 6 min – vidéo de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (2014)

A la recherche de biomarqueurs pertinents
L'identification de biomarqueurs biologiques ou radiologiques pourrait non seulement faciliter ce diagnostic, mais aussi aider à prédire l'évolutivité de la SLA et la réponse aux traitements.
Plusieurs pistes sont aujourd'hui à l'étude :
*         Celle des neurofilaments. Ces assemblages de protéines forment le cytosquelettecytosqueletteRéseau de filaments protéiques à l'intérieur des cellules, confèrant à ces dernières leur structure et leurs propriétés mécaniques. 

des neurones et peuvent s’agréger dans les motoneurones en cas de SLA. Des premières données suggèrent une corrélation entre le taux d'une sous-partie protéique des neurofilaments retrouvé dans le sang ou le liquide céphalorachidienliquide céphalorachidienLiquide transparent dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière.

et l'évolution de la maladie.
*         Celle de protéines et d'ARN issues de certains sous-types de lymphocytes dont la quantité augmente chez les personnes atteintes de SLA. Le suivi de leur concentration sanguine pourrait être un marqueur de la vitesse d'évolution de la maladie.
*         Celle de l'imagerie fonctionnelle. En permettant d'étudier la dynamique de l'activité cérébrale, elle pourrait être utile, à terme, pour prédire la progression de la maladie. Des données expérimentales montrent que l'IRM permettrait de mesurer des paramètres d’atrophie de la moelle épinière, tandis que le PET-scan pourrait lui utiliser l’évolution de l’inflammation comme marqueur prédictif.
Ces études sont encore du domaine de la recherche et il n'existe encore aucun biomarqueur validé permettant d'envisager une utilisation en clinique.

Vers de nouvelles perspectives de traitement

Jusqu'à présent de nombreux candidats médicaments ont échoué à montrer leur efficacité. Mais, une nouvelle vague d'innovations a récemment été portée par l'identification de gènes responsables de la SLA et par la compréhension des cascades biologiques intervenant dans la survenue de la maladie. Ainsi, chacun des mécanismes pathogènes décrits constitue une cible thérapeutique potentielle.

Plusieurs agents thérapeutiques sont étudiés pour contrer la toxicité de la protéine mutante SOD1. Des essais cliniques de phase I ont notamment été conduits avec succès à partir d'oligonucléotides antisens qui empêchent la production de la protéine. De la même façon, des oligonucléotides
oligonucléotides
Court segment d’acides nucléiques (ARN ou ADN).
antisens sont étudiés pour contrer la protéine mutante C9ORF72.
Le microenvironnement des neurones fait aussi l'objet d'études interventionnelles : une molécule expérimentale, le NP001, a fait l'objet de premières études cliniques pour contrer l'activité délétère des macrophages environnants.
Favoriser la régénérescence neuronale permettrait par ailleurs de pallier le mécanisme de mort cellulaire de la SLA. Des premières études cliniques sont en cours avec un agent anti-NOGO, ciblant la protéine NOGO, inhibitrice de la repousse des axones
axones
Prolongement de neurones

Thérapie cellulaire et cellules souches
La thérapie cellulaire consiste à restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe en introduisant des cellules saines dans l'organe malade. Deux options sont envisagées afin d'appliquer cette approche innovante à la problématique de la SLA : la première consiste à remplacer les cellules défaillantes de l'environnement des motoneurones afin qu'elles leurs apportent des facteurs trophiques favorables à la survie de ces derniers. Pour l'heure, les chercheurs utilisent différents types de cellules issues de la moelle osseuse ou des cellules souches issues du tissu nerveux, qui sont injectées dans la moelle épinière. Plusieurs études cliniques ont d'ores et déjà été conduites en Espagne, en Israël et aux Etats-Unis.

A plus long terme, une seconde option pourrait consister à utiliser des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), spécialisées en motoneurones ou en cellules de soutien avant d'être administrées. Ces cellules thérapeutiques viendraient remplacer les motoneurones défaillants ou les cellules de leur environnement. Beaucoup d’étapes restent encore à franchir pour y parvenir.
Mais quelle que soit l'option, la difficulté de mise en œuvre de la thérapie cellulaire est d'apporter les cellules de remplacement in situ. Cela nécessite une chirurgie lourde qui pourrait être limitante pour l’utilisation clinique de ces approches.

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