Le cil primaire, une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre les fibroses

SCIENCE 06.02.2018

L’inflammation chronique des tissus est associée à la présence de cellules particulières du tissu conjonctif, les myofibroblastes. Ces derniers conduisent à la formation de fibroses
fibroses
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
. Des chercheurs de l’Inserm ont identifié un mécanisme crucial pour la formation de ces cellules à partir de cellules souches adipocytaires humaines de tissu adipeux
tissu adipeux
Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.
et musculaires. Le cil primaire, à l’origine de la voie de différenciation, pourrait constituer une cible thérapeutique pour lutter contre la fibrose observée dans l’obésité et certaines pathologies musculaires comme la myopathie de Duchenne.

Les myofibroblastes sont des cellules impliquées dans la réparation des tissus. Ils sont notamment mobilisés au niveau des blessures, qu’ils vont contribuer à cicatriser en sécrétant du collagène. Ils possèdent en outre des protéines contractiles, capables de rapprocher les bords d’une plaie. En temps normal, ces cellules disparaissent une fois la blessure cicatrisée. Mais dans certaines conditions pathologiques – comme l’inflammation chronique -  ils restent activés et entraînent la formation d’une fibrose.
Ce phénomène n’est pas restreint à la peau : il existe dans de nombreux organes. Ainsi, l’inflammation modérée chronique observée chez les personnes atteintes d’obésité peut déclencher une fibrose dans le tissu adipeux, qui peut elle-même conduire au développement d’une insulino-dépendance. Dans la myopathie de Duchenne, l’inflammation chronique des tissus musculaires provoque un envahissement par les myofibroblastes et la déstructuration du muscle, réduisant peu à peu ses capacités mécaniques. De tels processus fibrotiques peuvent également toucher le foie, le cœur ou les poumons.


Chez une personne atteinte de myopathie de Duchenne l’espace entre les fibres est accru et est occupé par de nombreux myofibroblastes dont on voit le noyau (en bleu), le cil primaire (en vert) et la protéine contractile (alpha-SMA) (en rouge). © N. Arrighi et coll.
L’origine des myofibroblastes qui induisent ces fibroses dépend des tissus concernés. Ils dériveraient des fibroblastes au niveau de la peau, mais des cellules épithéliales dans le rein et les poumons, des cellules mésenchymateuses dans le cœur et des cellules souches adipocytaires dans les tissus adipeux et musculaires. Les processus menant à ces différentes voies de différenciation sont variables et encore mal connus.

Le rôle clé d’un composant mal connu de la cellule
"Nous travaillons depuis longtemps sur les cellules souches adipocytaires, explique Pascal Peraldi* co-auteur du travail publié récemment dans Scientific Reports sur la différenciation des myofibroblastes. Nous avons montré dans un précédent travail que le cil primaire est impliqué dans la différenciation de ces cellules souches en adipocytes
adipocytes
Cellule du tissu adipeux, spécialisée dans le stockage de la graisse.
. Par ailleurs, d’autres équipes ont identifié des récepteurs du facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
TGF-b1 sur le cil primaire. Or le TGF-b1 est la principale molécule qui induit la différenciation en myofibroblaste. Nous voulions donc savoir si cette voie TGF-b1 est impliquée dans la différenciation des cellules souches adipocytaires en myofibroblastes et si elle dépend du cil primaire ".

Le cil primaire, l’antenne de nos cellules
Le cil primaire est une organelle qui ressemble à un flagelle unique, une sorte d’antenne, qui existe dans presque tous les types cellulaires. Il permet à la cellule de capter des signaux mécaniques, comme le flot d’urine dans le rein, mais aussi les signaux biochimiques, sous forme de messagers moléculaires, circulant dans son environnement. Une fois ces messagers fixés sur leurs récepteurs présents au niveau du cil, ils activent les voies de signalisation intracellulaires correspondantes.
Encore peu connu, le cil primaire suscite un intérêt croissant notamment pour son implication dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaire.
Pascal Peraldi et ses collègues ont étudié, in vitro, le rôle de ce cil dans la différenciation de cellules souches adipocytaires humaines en myofibroblastes. Le cil s’est révélé indispensable au processus de différenciation induit par la présence de TFG-b1. Il s’est montré également nécessaire pour maintenir les myofibroblastes dans un état fonctionnel, c’est-à-dire capables de sécréter du collagène et des protéines contractiles. En effet, la destruction du cil (par adjonction de HPI-4) entraîne l’arrêt de cette activité.

© N. Arrighi et coll.

Ces cellules sont différenciées en myofibroblastes sous l’action du facteur de croissance TFG-beta1. La production de protéines contractiles (en rouge) témoigne de l’activité de ces myofibroblastes.
© N. Arrighi et coll.

La destruction des cils par l’ajout de HPI4 stoppe cette activité.
© N. Arrighi et coll.
"Le processus que nous avons ainsi mis en évidence est différent de ce que l’on peut observer dans le rein par exemple, souligne Pascal Peraldi. Dans cet organe, la différenciation en myofibroblaste s’accompagne en effet d’une perte du cil. Ce travail confirme ainsi la diversité des voies de différenciation, en même temps que leur dépendance plus ou moins prononcée au cil primaire".
Autre apport de ces travaux, la meilleure compréhension des mécanismes à l’œuvre permet d’envisager de manipuler le cil pour moduler les voies de signalisation : ainsi, trouver une molécule capable de détruire de façon très spécifique le cil primaire dans des tissus adipeux ou musculaires pourrait conférer un effet antifibrotique intéressant. "Mais il faut faire très attention : maintenir l’intégrité du cil primaire ailleurs que dans la fibrose est essentiel ! Les maladies associées à un dysfonctionnement de cette organelle, les ciliopathies, en sont la preuve ".

Note
* unité 1091 Inserm/CNRS/Université Nice Sophia Antipolis, équipe Cellules souches et différenciation, Institut de biologie Valrose, Nice.

Source
N. Arrighi et coll. The primary cilium is necessary  for the differentiation and the maintenance of human adipose progenitors into myofibroblasts. Scientific Reports 7, Article number: 15248 (2017) doi:10.1038/s41598-017-15649-2

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La phagothérapie fait ses preuves contre la pneumonie

SCIENCE 13.04.2015

Des souris souffrant d’une pneumonie grave, d’origine bactérienne, ont été sauvées par l’inhalation d’un bactériophage, un virus sélectionné pour détruire spécifiquement la bactérie responsable de l’infection. L’équipe Inserm qui a mené ses travaux se réjouit du succès et envisage de tester cette stratégie chez l’homme dès que possible.

Des virus viendront-ils bientôt au secours des patients atteints de pneumonie ? C’est bien possible à en croire les résultats de travaux précliniques menés par une équipe Inserm*. Les chercheurs ont en effet testé cette approche avec succès, chez des souris souffrant d’une infection pulmonaire grave causée par la bactérie E. coli. Les animaux ont été traités avec des bactériophages - des virus qui infectent des bactéries, s’y reproduisent et entraînent leur destruction- spécifiques de la souche bactérienne à l’origine de leur infection pulmonaire.
Cette approche est appelée phagothérapie. Elle est très ancienne, mais elle a été abandonnée dans les années 40, suite à l’arrivée des antibiotiques. Seuls des pays de l’ex union soviétique l’utilisent encore. Toutefois, dans ces pays, la phagothérapie est pratiquée de façon empirique, sans que les résultats de travaux rigoureux n’aient été publiés. Un travail de validation de la méthode reste donc à faire pour que la phagothérapie puisse être envisagée comme une alternative sérieuse à l’antibiothérapie, notamment en Europe et aux Etats-Unis.

Des besoins réels

A l’hôpital Louis Mourier de Colombes (92), Jean-Damien Ricard est parfois confronté à des infections nosocomiales impliquant la bactérie E. coli, qui entraînent des pneumonies sévères chez des patients sous assistance respiratoire avec sonde d’intubation. Dans ces situations, certains antibiotiques sont efficaces… sous réserve que la bactérie y soit sensible. Et avec le problème croissant de l’antibiorésistance, ce n’est plus toujours le cas. C’est pourquoi Jean-Damien Ricard et son équipe ont souhaité tester la phagothérapie dans cette indication précise, afin de trouver une alternative en cas d’échec thérapeutique.

Pour cela, les scientifiques ont recherché des phages spécifiques de la souche bactérienne en question dans des eaux de station d’épuration. "Il existe des dizaines de milliers de phages différents dans l’environnement", rappelle Jean-Damien Ricard. Parmi tous ceux isolés, deux ont été testés, dont un faiblement spécifique au départ mais devenu plus agressif vis-à-vis de la bactérie E. coli suite à une  succession de co-cultures. Les chercheurs ont ensuite délibérément infecté des souris par la souche E. coli responsable de pneumonie et les ont divisées en trois groupes : certaines n’ont pas été traitées, servant de témoin, d’autres ont inhalé une dose unique d’un des deux phages, et les dernières ont reçu un antibiotique de référence à forte dose.

Les phages aussi efficaces que l’antibiotique
Alors que toutes les souris non traitées sont décédées des suites de l’infection, la survie a été de 100% dans les groupes ayant reçu l’antibiotique ou les phages, sans effets indésirables notables dans ce dernier cas. En outre, la vitesse de guérison a été équivalente avec les deux approches thérapeutiques. "Ce bon résultat atteste de l’efficacité des phages à détruire la bactérie in vivo et incite à poursuivre ces travaux", se réjouit Jean-Damien Ricard.

Le chercheur vient d’ailleurs de déposer une demande de programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) afin de lancer une étude de phase I-II chez l’Homme, vérifier l’innocuité de cette approche et évaluer son potentiel thérapeutique. Il utilisera probablement un cocktail de phages inspiré de celui mis au point par une autre équipe qui teste la phagothérapie dans les infections à E. coli et P. aeruginosa chez les grands brulés (projet Phagoburn, financé par la commission européenne). Ce choix devrait permettre de cibler un plus large spectre de souches pathogènes.
"La phagothérapie est une approche très intéressante car la diversité naturelle des bactériophages est extraordinaire et permet de cibler de très nombreuses bactéries. Il y a en plus la possibilité d’éduquer un phage peu spécifique, comme nous l’avons fait dans cette étude, pour le rendre plus efficace. Il est donc utile d’investir dans cette direction, et pas uniquement dans la découverte de nouveaux antibiotiques voués tôt ou tard à l’apparition de résistances", conclut Jean-Damien Ricard.
 
 
Note
*unité 1137 Inserm/ Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris

Source
N. Dufour et coll, Treatment of Highly Virulent Extraintestinal Pathogenic Escherichia coli Pneumonia With Bacteriophages. Crit Care Med, édition en ligne du 23 mars 2014

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Quand le cœur dépasse ses limites

mardi 17 juillet 2018

Après une course d’endurance extrême, le cœur peut présenter une dysfonction qui perdure et dont les mécanismes cellulaires demeurent inconnus. Les équipes d’Olivier Cazorla au laboratoire de Physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles et de Cyril Reboul au Laboratoire de Pharm-écologie cardiovasculaire, identifient les mécanismes qui affectent la contractilité cardiaque en fonction de la durée de l’exercice. Cette étude, publiée le 01 Mai 2018 dans la revue International Journal of Cardiology, décrit des interactions entre les signalisations redox et adrénergiques à l’origine de désordres fonctionnels de la machinerie contractile cardiaque pouvant contribuer à différentes pathologies cardiaques.

La popularité des courses d’extrême endurance comme les trails, triathlons et marathons augmente mondialement depuis 30 ans, tout comme l’âge moyen des participants. Réaliser un exercice intense de type marathon est devenu un challenge personnel pour beaucoup d’individus, même pour « le sportif du dimanche ». Cette pratique s’est même durcie avec l’apparition des « ultra » où les efforts intenses dépassent les 10 heures d’affilées. Pour autant, cette pratique sportive ne fait l’objet d’aucune recommandation médicale particulière.
Pourtant, au cours des 10 dernières années, il a été montré que ce type d’épreuves physiques extrêmes était à l’origine de troubles transitoires de la fonction cardiaque, aujourd’hui connu sous le nom de fatigue cardiaque. Bien que ce phénomène soit rapporté dans un grand nombre d’études cliniques sur le terrain ou en laboratoire, à ce jour les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents n’ont jamais été clairement identifiés.

Les chercheurs ont exploré les mécanismes sous-tendant cette fatigue cardiaque sur un modèle de rat coureur en se concentrant sur le rôle de la signalisation médiée par le système adrénergique et la signalisation médiée par le stress oxydant, toutes deux très largement sollicitées au cours de l’exercice physique. Différents systèmes expérimentaux complémentaires ont été mis en œuvre in vivo, ex vivo (cœur isolé) et in vitro (cellule isolée), couplés à une approche pharmacologique.
La fonction cardiaque explorée in vivo par échocardiographie est plutôt améliorée par une course modérée d’une demi-heure. Si la course se prolonge plusieurs heures des dysfonctions des capacités de remplissage du cœur (fonction diastolique) sans atteinte majeure de la fonction de contraction sont observées comme chez l’Homme. Cette dysfonction persiste sur cœur isolé, suggérant des altérations de l’organe indépendantes de facteurs circulants. L’étude du couplage excitation-contraction à l’échelle cellulaire montre que les protéines de la machinerie contractile (sarcomère) sont préférentiellement affectées.
Il est aujourd’hui connu que la réponse du cœur à l’exercice est associée à la fois à un stress adrénergique et à un stress oxydant. A l’étage des protéines contractiles des myocytes cardiaques, un exercice modéré engendre à la fois l’activation d’une signalisation adrénergique, caractérisée par la phosphorylation de certaines protéines régulatrices cibles et une signalisation dite redox qui conduit à la s-glutathionylation d’une protéine clé dans la régulation de la fonction sarcomérique, la Myosin Binding protein-C (MyBP-C). Lorsque l’exercice est intense et prolongé, la s-glutathionylation de la MyBP-C empêche la signalisation dépendante du stress adrénergique d’impacter ses cibles au niveau de la machinerie contractile cellulaire. Ces modifications au niveau du sarcomère sont directement corrélées aux modifications contractiles de la cellule cardiaque et du cœur entier.
Les chercheurs montrent que l’on peut prévenir ces altérations fonctionnelles du cœur avec une supplémentation des animaux avant la course avec un antioxydant à large spectre, la N-acetylcystéine. Cela permet d’augmenter, avant l’épreuve physique intense, les stocks de glutathion réduit, de normaliser le niveau de s-glutathionylation de la MyBP-C. Cette stratégie permet finalement de préserver la voie de signalisation adrénergique sur les myofilaments et de normaliser la fonction cardiaque.
Ces résultats mettent en évidence des mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la fatigue cardiaque observée chez l’Homme après une épreuve physique de longue durée.

Figure : Durant un exercice physique, différentes voies de signalisation sont activées pour augmenter la force de contraction du cœur. Dans la cellule musculaire cardiaque (myocyte) qui compose le cœur, la machinerie contractile est une cible préférentielle. En fonction de l’intensité/durée de l’exercice, le stress oxydant généré induit la S-glutathionylation de la cMyBP-C (annotée en rouge -GS). Cette modification interfère avec les phosphorylations dépendantes du système adrénergique (annotées en bleu -P). Durant un exercice « modéré », il y a plus de phosphorylations dans le sarcomère ce qui est bénéfique pour la fonction cardiaque in vivo (partie gauche). Un exercice prolongé épuisant augmente la S-glutathionylation de la cMyBP-C et diminue les phosphorylations du sarcomère ce qui induit des troubles transitoires de la relaxation et donc des capacités de remplissage du cœur entre chaque contraction.
© Olivier Cazorla et Cyril Reboul
Références :
*         Stress-induced protein S-glutathionylation and phosphorylation crosstalk in cardiac sarcomeric proteins - impact on heart function. Chakouri N, Reboul C, Boulghobra D, Kleindienst A, Nottin S, Gayrard S, Roubille F, Matecki S, Lacampagne A, Cazorla O. 
International Journal of Cardiology. 258 (2018) 207–216. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.12.004
Contacts :
*         Olivier Cazorla Physiologie et Médecine Expérimentale du cœur et des muscles – PHYMEDEXP –
CNRS UMR 9214 - Inserm U1046 - Université de Montpellier
CHU Arnaud de Villeneuve
34295 Montpellier cedex 05 Tél. 04 67 41 52 44
*         Cyril Reboul 
Laboratoire de Pharm-écologie CardioVasculaire –LaPEC
UPRES 4278 – Université d’Avignon
84000 Avignon Tel. 04 90 16 29 46
 

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Ultrasons biomédicaux

Sous titre
Une révolution médicale en cours

Les ondes ultrasonores sont des ondes mécaniques qui engendrent des oscillations dans les milieux qu’elles traversent. Les signaux qui sont créés peuvent être exploités dans un objectif diagnostique (échographie, écho-Doppler, élastographie) ou thérapeutique (lithotripsie, pharmaco-émulsification…). Ils sont d'ores et déjà utilisés pour traiter certains cancers, les fibromes utérins ou encore le glaucome. En outre, les importants progrès technologiques accomplis depuis plusieurs années ouvrent de nombreuses perspectives pour le développement de nouveaux dispositifs puissants et précis, dans des domaines d’applications variés : cardiologie, neurologie, psychiatrie...
       

Mickaël Tanter, directeur de l’unité Physique des ondes pour la médecine (unité 979 Inserm/CNRS/ESPCI Paris/Paris Sciences et Lettres Université) et directeur de l’Accélérateur de recherche technologique Inserm Ultrasons biomédicaux, lauréat du Prix Opecst-Inserm 2014.

Comprendre les ultrasons et leurs exploitations biomédicales
Comme les ondes sonores, les ondes ultrasonores sont des ondes mécaniques qui se matérialisent par la mise en vibration des molécules constituant la matière. Si la fréquence des ondes du champ des sons audibles est comprise entre 20 Hz pour la fréquence la plus grave et 20 000 Hz pour la plus aiguë, celle des ultrasons est supérieure, comprises entre 20 kHz et 10 THz. Au-delà débute le domaine des hypersons.
Les ondes ultrasonores engendrent l’oscillation autour de leur point d’équilibre, des molécules du milieu qu’elles traversent. Cette oscillation se diffuse de proche en proche, dans une direction donnée à partir du point d’initiation. Selon la densité du milieu traversé, les ultrasons se propagent à une vitesse plus ou moins élevée : la résistance d'un matériau est qualifié par son impédance acoustique (notée Z et mesurée en Pascal seconde par mètre) qui influence cette vitesse. Par ailleurs, une onde ultrasonore traversant un milieu donné rebondit et revient en écho lorsqu’elle arrive à l’interface d’un nouveau milieu dont l’impédance acoustique est différente du premier. Ainsi, en analysant le signal rétrodiffusé, il est possible d’obtenir des informations sur le milieu analysé.
Dans le domaine médical, les ultrasons présentent un certain nombre d’avantages :
*         Ce sont des ondes qui ne présentent pas de danger (pas de radiations ionisantes, notamment).
*         Elles peuvent être mises en œuvre grâce à un appareillage peu volumineux et peu onéreux.
*         Elles permettent l'obtention d'images observables et interprétables simultanément à l’examen.






La révolution ultrasonore



La révolution ultrasonore – Entretien avec Mickaël Tanter, directeur de l'ART Ultrasons biomédicaux de l'Inserm, implanté à l'ESPCI Paris – 3 min 34 – 2016
La France, berceau des techniques ultrasonores
Le domaine des ultrasons est un champ dans lequel la France a été à l’avant-garde : l’aventure a commencé avec Pierre Curie qui a théorisé la piezoélectricité permettant de créer des ultrasons à partir d’un courant électrique, en 1880. Une trentaine d’années après, son élève Paul Langevin a mis au point le premier dispositif émetteur et récepteur d’ultrasons, aboutissant à une première utilisation militaire durant la Seconde Guerre mondiale (sonar).
Le développement de l’usage des ultrasons dans le domaine médical a émergé ensuite, notamment à travers l’échographie développée par des britanniques. Dans le courant des années 1950, la première sonde échographique est mise en point, suivie de la première échographie 2D au début des années 1970, qui seront toutes deux utilisées en obstétrique. Le développement et l’utilisation de l’échographie Doppler dans l’évaluation du débit sanguin et de la résistance vasculaire ont, quant à eux, été menés par un chercheur pionnier, Léandre Pourcelot, directeur de l’unité Inserm 316 "Système nerveux du fœtus à l’enfant" à la faculté de médecine de Tours (de 1988 à 2003).
Les techniques d’imagerie diagnostique
L’exploitation des ondes ultrasonores dans le domaine diagnostique repose sur la formation d’images à partir des signaux rétrodiffusés par les tissus (échographie), ou bien sur la mesure du flux sanguin (écho-Doppler).
©Mirmillon
L’échographie consiste à émettre des ultrasons en direction des tissus et organes à observer, puis à recueillir et analyser les échos des ultrasons selon la distance et l’impédance des milieux sur lesquels ils ont rebondi.
Dans l’échographie classique, en deux dimensions (2D), un balayage (manuel, mécanique, électronique) permet d’émettre simultanément plusieurs lignes de tir, dans différentes directions. Un traitement informatique des échos recueillis permet de représenter les milieux traversés en fonction de leur impédance, pour recréer une image en deux dimensions représentant un plan de coupe de la zone analysée :
*         les milieux de faible impédance (écho faible) sont représentés en noir : ils peuvent correspondre à des milieux liquides ou des tissus mous,
*         les milieux de forte impédance (fort écho) sont représentés en blanc.
Dans ce dispositif, les ondes mécaniques sont émises par des matériaux piézoélectriques : il s’agit de matériaux ayant la capacité de se déformer lorsqu’ils sont soumis à une contrainte électrique. Cette déformation se traduit par une onde mécanique qui est focalisée en direction des tissus à analyser. Une sonde permet ensuite de recueillir l’écho des ondes.
Le gel classiquement utilisé lors de la réalisation d’une échographie externe permet d’éviter les interférences que l’air pourrait engendrer entre la sonde et la peau, puisqu’il possède une impédance comparable à celle de cette dernière.
Plus récemment, l’échographie 3D a été développée et permet, comme son nom l’indique, d’obtenir une image tridimensionnelle. Dans ce cas, un balayage mécanique ou électronique permet d’accumuler les informations obtenues sur différents points d’échos depuis différents points d’émission. Leur traitement informatique permet de créer l’image 3D.
L’amélioration des sondes piézoélectriques et des capacités de calcul et d’acquisition permettent d’envisager une imagerie 4D, c’est-à-dire une 3D au cours du temps. De telles méthodes sont déjà utilisées dans des laboratoires de recherche, et leur développement pourrait prochainement offrir une méthode d’acquisition ultrarapide, permettant d’observer les organes ou le fœtus avec une précision inégalée.
L’échographie Doppler est quant à elle très utilisée dans l’examen non invasif des vaisseaux sanguins. Elle repose sur l’effet Doppler : lorsqu’une source d’onde (ou son observateur) est en mouvement, la fréquence de l’onde qu’elle émet varie selon le sens et la vitesse de direction. Un exemple emblématique de l’effet Doppler est le son de la sirène d’une voiture qui passe des aigus aux graves en s’approchant puis en dépassant un observateur fixe. Appliqué au flux sanguin, ce principe permet de mesurer la fréquence réfléchie et de la comparer à la fréquence émise, selon la vitesse de déplacement des globules rouges dans le vaisseau.


Qu'est-ce que l'effet Doppler – animation pédagogique – 4 min 28 – © CEA
Les ultrasons thérapeutiques
Par rapport à l’échographie à but diagnostique, les ultrasons thérapeutiques utilisent des ondes de plus haute intensité, qui sont délivrées en continu en un point précis du tissu. Elles engendrent un échauffement thermique et des modifications locales (création de bulles de gaz, nécrose
nécrose
Mort incontrôlée d’une cellule, entraînant la mort des cellules voisines.
, coagulation) qui vont participer à l’effet thérapeutique recherché. Les ultrasons sont ainsi utilisés pour détruire des lésions bénignes ou malignes (tumeurs, calcifications, calculs…).

Utilisations thérapeutiques des ultrasons
Les ultrasons focalisés de haute intensité (High Intensity Focused Ultrasound ou HIFU) permettent de répéter le traitement, sans risque de dose limite comme avec les traitements ionisants, et d’atteindre des organes même profonds sans nécessiter d’incision, contrairement aux traitements par radiofréquence ou par laser. Cependant, certains tissus sont moins accessibles que d’autres, selon la nature de ceux qui doivent être préalablement franchis (os notamment). Actuellement, les HIFU sont principalement utilisés dans le traitement de certains cancers (foie, prostate), des fibromes utérins, ou du glaucome. Ils sont couplés à un monitorage précis de la destruction tissulaire, en temps réel, grâce au suivi par IRM des modifications locales de température.
La lithotripsie est une technique se fondant sur l'utilisation d'ultrasons pour briser des calculs rénaux ou biliaires : des ondes de chocs émises à intervalle réguliers créent localement des bulles de gaz qui s’agglomèrent pour imploser à la surface du calcul (phénomène de cavitation). Elles le désagrègent progressivement en fragments inframillimétriques, éliminés ensuite par les voies naturelles.
Sur le même principe, la pharmaco-émulsification permet de détruire le cristallin opacifié lors du traitement de la cataracte. Les fragments sont ensuite évacués par un système d’irrigation-aspiration.
Quels sont les paramètres des ondes déterminant leur utilisation ?
Une onde est caractérisée par plusieurs paramètres : son amplitude, la durée du tir (ou burst de signal) et le nombre de répétition de ces tirs.
En imagerie, l’amplitude des ondes utilisées est de l’ordre du mégapascal, émis pendant une microseconde. En thérapeutique (HIFU), l’amplitude est la même mais le burst dure plusieurs secondes, créant une intensité et une énergie acoustique élevée. Enfin, dans la lithotripsie, l’amplitude doit être beaucoup plus élevée, afin d’offrir une puissance suffisante pour détruire une calcification de façon mécanique, mais très courte, afin qu’elle ne chauffe pas.
Des bursts plus longs, mais d’amplitude limitée permettent de moduler l’activité des neurones. Et en utilisant des ultrasons émis sur une courte durée (100 microsecondes), on peut aussi créer une palpation à distance des tissus (élastographie).

Représentation du système microvasculaire du cerveau d’un rat à partir des vitesses des bulles qui le parcourent. L’échographie ultrarapide permet de réaliser de l’élastographie par ondes de cisaillement et de l’imagerie fonctionnelle du cerveau par ultrasons. ©ESPCO/Inserm/CNRS

Les enjeux de la recherche dans le domaine des ondes ultrasonores
Les progrès technologiques réalisés dans le domaine des ondes ultrasonores surviennent à une vitesse exponentielle. De nombreuses évolutions scientifiques et technologiques sont apportées aux méthodes conventionnelles, pour augmenter leurs performances. Elles permettent l'obtention d'images de plus en plus précises, plus quantitatives et plus fonctionnelles des tissus. À plus longue échéance, la miniaturisation des systèmes échographiques permettra même de proposer une neuromodulation par implantation de sondes. Parallèlement, le coût des appareillages devrait diminuer, permettant leur large diffusion.
Vers de nouvelles applications diagnostiques
Dans un premier temps, les progrès se sont notamment concentrés sur la rapidité d’acquisition et de traitement de l’information. Grâce à un nouveau principe de transmission des ondes ultrasonores (l'holographie acoustique par ondes planes), les images sont acquises à un rythme bien plus rapide qu’auparavant (de 50 à 10 000 images par seconde) : l’imagerie ultrasonore ultrarapide offre non seulement les informations habituelles de l’échographie, mais elle en apporte également d’autres, telles que la dureté des tissus.
Cette méthode, dite d’élastographie, permet d’ores et déjà d’améliorer le diagnostic ou l’évaluation de maladies du foie ou de la thyroïde de façon non invasive. De fait, la place des ultrasons dans l’imagerie ne cesse d’être redéfini grâce aux progrès techniques franchis régulièrement. Ainsi, ces méthodes sont évaluées dans de nouveaux domaines, comme l’évaluation de la dureté des tumeurs à visée pronostique. La dureté du tissu cardiaque constitue un autre champ d’investigation : la rigidité cardiaque est un paramètre jusqu’à présent inaccessible par d’autres techniques d’évaluation. Sa mesure permettrait pourtant de faciliter le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chez près de la moitié des personnes touchées, pour lesquelles aucune mesure directe n’est possible.
L’ultrafast Doppler améliore énormément la sensibilité de l’écho-Doppler classique, permettant d’étudier des vaisseaux de plus petit calibre. La cadence ultrarapide offre une meilleure sensibilité et permet d’observer les vaisseaux dans lesquels le flux sanguin n’est plus assez rapide pour être mesurable par le Doppler classique. Elle constitue ainsi une nouvelle méthode d’exploration in vivo de la dynamique du réseau vasculaire, depuis les plus gros vaisseaux jusqu’à ceux de plus petit calibre, au niveau desquels a lieu le couplage neurovasculaire (interface entre artérioles et neurones). Cet outil peut notamment offrir de nouvelles modalités d’exploration fonctionnelle et des mesures d’évaluation dans les pathologies neurovasculaires. La preuve de concept
preuve de concept
Démonstration de l’intérêt d’une invention ou d’une technologie.
a d’ores et déjà été apportée et son utilisation clinique dans l’évaluation de la fonction cérébrale des nouveaux-nés devrait se développer dans les prochaines années.

Utilisations diagnostiques des ultrasons
La super-résolution a également permis de développer une méthode de microscopie ultrasonore, qui offre le moyen d’évaluer le réseau des capillaires humains, dont le diamètre n’est que de quelques microns, à plusieurs centimètres de profondeur et de façon non invasive . Dans cette approche, les microbulles de gaz créées par les ultrasons permettent aux ondes d’être renvoyées dans toutes les directions. Couplée à une acquisition ultrarapide, cette approche permet de détecter la position de chaque bulle indépendante à chaque instant, pour offrir une cartographie des microvaisseaux jusqu’à une échelle microscopique depuis la surface du corps. Les perspectives sont nombreuses dans la recherche en neurosciences, en oncologie, dans le diabète (où l’atteinte des microvaisseaux est une préoccupation majeure) ou dans le domaine cardiovasculaire. L’intérêt de cette approche serait d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques précoces qui ne sont actuellement identifiés qu’à un stade plus avancé de la maladie, au niveau des plus gros vaisseaux.
Vers de nouvelles applications thérapeutiques
Plusieurs approches thérapeutiques innovantes, mettant en œuvre différents types d’ondes ultrasonores, sont en développement :
Dans le domaine de la psychiatrie, des ondes dont la puissance est intermédiaire à celles utilisées en imagerie et en thérapie pourraient permettre une neuromodulation ultrasonore, en alternative à la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) aujourd’hui utilisée dans le traitement de la dépression résistante aux médicaments.

Par ailleurs, à l’image de ce qui se pratique déjà avec la lithotripsie des calculs rénaux, la combinaison des ultrasons diagnostiques et thérapeutiques à travers un même appareillage est une approche en cours de développement pour observer et traiter les pathologies des valves cardiaques et les sténoses
sténoses
Modification anatomique qui donne lieu à un rétrécissement d’une structure.
aortiques liées à leur calcification : cette approche permet de localiser les zones calcifiées et d’appliquer simultanément des ondes de chocs permettant leur destruction. La preuve de concept a été apportée par des chercheurs de l'Institut Langevin et conduit à la création d'une start-up (Cardiawave). Cette méthode pourrait devenir une alternative non invasive simple à la chirurgie conventionnelle, délicate à mettre en œuvre chez les personnes âgées (qui constituent la majorité des patients concernés). Les premiers essais cliniques sont planifiés. Une approche similaire est également développée dans la prise en charge des thrombus veineux (phlébite).
Enfin, la délivrance d’un médicament au niveau de tissus cibles est une approche thérapeutique émergente utilisant indirectement les ultrasons : Des microgouttelettes transportant un médicament encapsulé sont administrées dans la circulation sanguine. Une fois le tissu cible atteint par le produit, le phénomène de cavitation lié à des bulles de gaz créées par les ultrasons est utilisé pour déclencher la libération du médicament. L’approche est particulièrement étudiée dans le domaine du traitement du cancer, où l’objectif est de limiter la toxicité associée au traitement sur les cellules saines, tout en optimisant l’activité thérapeutique au niveau de la tumeur.
Cette approche est en outre intéressante pour rendre certains tissus plus accessibles aux médicaments, en particulier pour permettre le passage de la barrière hématoencéphalique (BHE). Cette structure, dont le rôle est de limiter le passage de toxiques depuis la circulation vers le tissu cérébral, rend le traitement des maladies du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
(notamment tumorales) difficile. Grâce aux oscillations mécaniques qu’elles provoquent, les ondes ultrasonores pourraient temporairement perméabiliser la BHE, autorisant le passage de médicaments. La délivrance localisée d’un traitement (biothérapie, thérapie génique) par ultrasons, associée à un contrôle visuel par IRM, fait actuellement l’objet de travaux chez l’animal. Elle permettrait de disposer d’une procédure non invasive pour traiter certaines pathologies cérébrales.



L’accélérateur de recherche technologique (ART) : une structure Inserm inédite pour booster le passage de la recherche sur les ultrasons à leur application
L’Inserm a inauguré son premier accélérateur de recherche technologique (ART) en novembre 2016, dédié aux ultrasons biomédicaux. Cette nouvelle forme d’organisation vise à rapprocher physiciens, biologistes, cliniciens d’une équipe d’ingénieurs, afin d’accélérer le développement d’appareillages ou techniques prototypes et leur utilisation par des laboratoires de recherche et des centres hospitaliers partenaires.
Installé au sein de l’ESPCI Paris, l’ART a jusqu’à présent développé une quinzaine de prototypes uniques au monde, dont l’utilisation vise le domaine des maladies cardiovasculaires, des neurosciences et du cancer. Certains sont d’ores et déjà déployés en recherche clinique, comme l’élastographie ultrasonore ou la neuroimagerie fonctionnelle.
Cette structure permet d’accélérer le développement et la dissémination de technologies de pointe auprès des laboratoires et des services hospitaliers partenaires, leur offrant une avance importante sur le plan international.

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