Paris, 23 septembre 2012

Un pas vers la prévention des maladies liées au collagène

Une équipe franco-anglaise, menée par des chercheurs de l'Institut de Biologie et Chimie des Protéines (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), vient de déterminer la structure 3D de l'extrémité terminale du procollagène, protéine précurseur du collagène, l'une des plus abondantes protéines de l'organisme. Appelé C-propeptide, ce domaine (partie de la protéine) joue un rôle extrêmement important dans l'assemblage du collagène dont le dysfonctionnement peut conduire à des maladies graves, voire mortelles. Ces travaux sont publiés le 23 septembre 2012 dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.
Les collagènes représentent 25% de la masse totale des protéines d'un individu et ont pour fonction de conférer aux tissus leur intégrité structurelle et fonctionnelle. Principaux constituants de la matrice extracellulaire, ils assurent l'organisation et le bon fonctionnement de nombreux tissus, notamment la peau, la cornée, le squelette et le système cardiovasculaire. Mais un dépôt excessif de collagène ou des mutations dans les gènes codant pour ces protéines peuvent engendrer plusieurs maladies graves.
Les précurseurs du collagène sont des molécules constituées de trois brins de procollagène synthétisés dans les cellules. Ces molécules sont sécrétées vers la matrice extracellulaire où, à la suite d'un processus de maturation, elles s'assemblent en longues fibres de collagène.  Ces deux processus, l'assemblage de la molécule puis l'assemblage de la fibre, sont contrôlés par le C-propeptide, domaine constitué de 245 acides aminés situés à l'une des extrémités de chaque brin de procollagène. Les mutations dans les gènes du procollagène sont responsables de nombreuses pathologies, souvent mortelles, telles que l'ostéogenèse imparfaite ou les chondrodysplasies (1). Certaines de ces mutations touchent le C-propeptide.
Afin de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques et de mieux comprendre le fonctionnement du C-propeptide, les chercheurs (2) ont déterminé sa structure tridimensionnelle grâce à la cristallographie aux rayons X. Ils ont ainsi pu cartographier les nombreuses mutations présentes dans les C-propeptides et les corréler avec la sévérité des pathologies associées. La structure 3D ainsi établie pourrait devenir un outil de pronostic pour prédire a priori les conséquences des mutations.
Connaître la structure de ce domaine pourrait aussi permettre à l'avenir de contrôler la formation de fibres de collagène dans la matrice extracellulaire. En effet, pour  que ces fibres puissent se tresser, les C-propeptides doivent être éliminés grâce à des enzymes spécifiques. Autrement dit, si l'on parvenait à empêcher ou ralentir l'élimination du C-propeptide, on pourrait diminuer la production de fibres de collagène. De plus, une meilleure connaissance du mécanisme d'action du C-propeptide pourrait aussi permettre d'empêcher l'association des trois brins de procollagène à l'intérieur des cellules. Ce qui pourrait permettre de prévenir les fibroses, graves maladies résultant d'une accumulation excessive de collagène dans certains organes comme le cœur, les reins, le foie ou les poumons.
Ces travaux qui ont reçu le soutien de la Fondation de France et de l'Agence Nationale de la Recherche constituent une étape importante vers l'obtention de molécules thérapeutiques et ont fait l'objet d'un dépôt de brevet.

DOCUMENT                  CNRS                 LIEN

Paris, 20 mai 2008

À quelle vitesse réagit une cellule stressée ?

Soumise à un stress, telle la modification de son environnement, une cellule réagit plus ou moins rapidement pour assurer sa survie. Chez la levure, cela passe par une succession de réactions connues, mais dont la dynamique n'avait jamais été étudiée. C'est désormais chose faite grâce au chercheur CNRS Pascal Hersen(1) et à ses collègues américains de l'Université de Harvard(2). Après avoir mis au point un dispositif de mesures simple et innovant, les scientifiques ont confirmé l'hypothèse selon laquelle au-delà d'une certaine fréquence de stimulation, la cellule de levure ne répond plus à un stress osmotique(3). Les chercheurs sont dorénavant capables de mesurer la vitesse de réaction pour ce stress, et surtout, de modifier celle-ci en supprimant certains gènes.
Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives en ingénierie du vivant. L'idée est de construire des cellules aux fonctions biologiques novatrices et dont la dynamique est contrôlée. Ils sont publiés en ligne sur le site de la revue PNAS.
Il suffit d'un peu de sel sur une cellule pour que celle-ci rapetisse ! Ce phénomène s'explique par une différence de salinité entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule. Et, pour rétablir l'équilibre entre ces concentrations, la cellule largue de l'eau, ce qui réduit sa taille… Afin de retrouver une dimension normale, la cellule met en œuvre une série de réactions indispensables au bon fonctionnement de ses processus de régulation et d'adaptation. Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, un système eucaryote(4) modèle, cette cascade est bien décrite. Mais sa dynamique reste méconnue. Or, une cellule se doit de réagir à la bonne vitesse pour assurer sa survie. Comprendre la dynamique de la réponse cellulaire à un stress environnemental est donc essentiel.

Pour cela, Pascal Hersen, chargé de recherche CNRS au Laboratoire "Matière et systèmes complexes" (CNRS / Université Paris 7), et ses collègues américains ont choisi d'étudier comment et à quelle vitesse la levure répond et s'adapte à un stress environnemental. Grâce à un dispositif simple permettant de suivre le comportement de cellules individuelles, ils ont créé un environnement qui introduit un déséquilibre de manière périodique. C'est ainsi qu'ils ont réussi à déterminer les propriétés dynamiques de la réponse cellulaire.

Première observation : lorsque la fréquence est trop élevée, la taille des cellules ne change pas. Le transfert d’eau à travers la membrane cellulaire n’a tout simplement pas le temps de se faire. A l’inverse, pour des fréquences plus faibles (introduction d'un déséquilibre toutes les 10 secondes), les cellules rapetissent et gonflent périodiquement en suivant fidèlement les fluctuations de ce déséquilibre. Toutefois, dans cette gamme de fréquence, la cascade de réactions n’a pas le temps d’être activée entre deux cycles. Il y a donc un découplage entre réponse mécanique et réponse biologique. Ce n'est qu'au-delà d'une période de l'ordre d'une dizaine de minutes que les réactions biologiques sont activées et se succèdent "naturellement", tout en étant couplées à la réponse mécanique de la cellule. Cette fréquence est donc caractéristique de la dynamique de réponse chez la levure, celle-ci étant incapable de suivre fidèlement les changements trop rapides de son environnement en-deçà de 10 minutes.

Enfin, en supprimant certains gènes de la levure, les chercheurs ont montré que cette cascade peut être ralentie significativement. Loin de s'arrêter en si bon chemin, ils espèrent comprendre comment l’abondance et la nature des protéines influent sur la dynamique de ces réactions, et pourraient, à terme, être capables de les accélérer ou de les ralentir. Cette maîtrise offre de nouvelles perspectives en biologie "synthétique"(5) pour concevoir des cellules aux fonctions novatrices, dont la dynamique de réponse face à un stress est contrôlée.

DOCUMENT             CNRS            LIEN

APPROCHES MULTIÉCHELLES DU CERVEAU VISUEL : DES ÉCHOS SYNAPTIQUES À LA PERCEPTION DES FORMES ET DU MOUVEMENT (SÉRIE : COLLOQUIUM JACQUES MORGENSTERN)

Résumé en anglais seulement, mais la conférence est en français.

The field of neuromorphic computation has grown from the idea that inspiration for future computational architectures can be gained from a better understanding of information processing in biological neural networks. Information coding in our brain is both digital, in terms of output spike timing, and analogue, produced by the slower, subthreshold changes in membrane voltage resulting from a continual barrage of synaptic inputs. These small and ever-changing voltage fluctuations in the neuronal membrane potential of the single neuron, control its excitability and spiking reliability. The reverse engineering analysis of these synaptic echoes allows to retrieve the functional effective connectivity of the contextual network within which each cell is embedded.

I will review work from my laboratory (UNIC-CNRS) on spatio-temporal features of the processing realized by the early visual system. Multiscale recordings in the mammalian visual cortex of ongoing and evoked dynamics have been compared using electrophysiological intracellular (single cell) and multiple electrode recording (assembly) techniques. By varying and controlling the visual statistics simulated by a virtual oculomotor exploration of our visual environment, we were able to show that the time precision of the code, the reliability of the evoked dynamics of the visual cortical network and the functional organization of visual cortical receptive fields all adapt to the statistics of the sensory signals. Our observations are best explained by an homeostatic representation principle, where complexities of the input statistics and of V1 receptive fields covary inversely. Generalized recruitment by the stimulus of center-surround interactions and local non-linearities tend to reduce the contextual noise in subthreshold dynamics of the single cortical neuron through a divisive shunt effect. Dynamic full field interactions are shown to regularize the functionally expressed organization of V1 receptive fields, making them more linear and “Simple”-like.
A second illustration of the predictive power of multiscale studies of visual processing has been obtained by comparing intracellular and network imaging (voltage sensitive dye) while exploring the “silent” periphery of visual cortical neurons. Using apparent motion noise at saccadic speed, we have inferred from the synaptic echoes (recorded intracellularly) the existence of long-distance propagation of visually evoked activity through lateral (and possibly feedback) connectivity outside the classical receptive field. VSD imaging has been used to visualize, at the mesoscopic level, the propagation patterns travelling at the speed inferred from our microscopic recordings. Our results demonstrate the propagation at the V1 map level of intracortical depolarizing waves, broadcasting an elementary form of collective “belief” to distant parts of the network. The functional features of these slow waves support the hypothesis of a dynamic perceptual association field, facilitating synaptic modulation in space and time during oculomotor exploration. They may serve as a substrate for implementing the psychological Gestalt principles of common fate and axial collinearity.
We conclude from this review that the early visual system is far from being understood, and that the functional dynamics of visual cortical networks show a much higher level of complexity than initially thought. Comparison between different levels of integration not only shows how limited is our understanding of the emergence of feature selective maps in primary visual areas, but reveals unexpected immergence processes through which collective order regulates more microscopic properties in a top down fashion.

VIDEO               CANAL  U              LIEN

(si la video n'est pas accéssible,tapez le titre dans le moteur de recherche de CANAL U.)

Paris, 27 janvier 2011

Lignée humaine : le métissage entre Homo sapiens et espèces plus archaïques n'est pas la seule explication aux données génétiques
Y a-t-il eu métissage entre Homo Sapiens et les populations d'Homo archaïques qu'il a remplacées en Europe (l'homme de Néanderthal) et en Asie (Homo Erectus, l'homme de Denisova) ? Pas forcément, répondent deux bio-informaticiens, l'un du CNRS (1) et l'autre de l'Université d'Uppsala (Suède). Leurs simulations numériques montrent que d'autres événements démographiques pourraient rendre compte de la diversité génétique de notre espèce. Ce travail est publié dans la revue Molecular Biology and Evolution du mois de février 2011.
Depuis que l'on sait séquencer l'ADN, généticiens et bio-informaticiens s'intéressent de plus en plus aux origines de l'homme. Ils ont montré que l'« Eve mitochondriale » (la femme qui portait le dernier ancêtre commun des mitochondries (2) présentes dans la population actuelle) vivait il y a moins de 200 000 ans, de même que  l'« Adam Y » (l'homme qui portait le dernier ancêtre commun des chromosomes Y actuels). Ensuite, ils ont voulu déterminer les âges des derniers ancêtres communs sur le chromosome X et les chromosomes non sexuels, mais jusqu'à présent, aucun consensus n'avait été atteint sur ce sujet. Certains parlaient d'1 à 1,5 million d'années tandis que d'autres pensaient qu'ils étaient contemporains de l'Eve mitochondriale et de l'Adam Y. L'idée prévalant était que, si les âges anciens des derniers ancêtres communs sur le chromosome X et les chromosomes non sexuels était confirmé, cela impliquait un métissage d'Homo Sapiens avec des hommes plus archaïques (repoussant le dernier ancêtre commun à l'époque où les populations archaïques se sont séparées).
Deux chercheurs, l'un au laboratoire « Techniques de l'ingénierie médicale et de la complexité - Informatique, Mathématiques et applications » de Grenoble (3) et l'autre à l'Université d'Uppsala, ont analysé une base publique de données d'ADN, pour calculer les âges des ancêtres communs sur le chromosome X et sur les chromosomes non sexuels. Ils ont trouvé respectivement 1 million et 1,5 million d'années, confirmant l'ancienneté de ces ancêtres.
Dès lors, ils ont voulu savoir si cela impliquait un métissage. Ils ont réalisé des simulations numériques du devenir du patrimoine génétique des populations humaines selon les deux scénarios classiques habituellement envisagés : dans le premier, après être apparu en Afrique, Homo Sapiens aurait ensuite remplacé les espèces archaïques qui vivaient sur les autres continents. Dans le second, il se serait métissé avec ces populations (en Europe avec l'homme de Neandertal, en Asie avec Homo Erectus,  l'homme de Denisova…). Ces simulations aboutissent à un écart entre l'âge de l'Eve mitochondriale et celui de l'ancêtre commun des chromosomes non sexuels qui présente un rapport de 1 à 4. Or le rapport est en fait de 1 à 8. Ni l'un, ni l'autre des deux scénarios ne peut donc rendre compte, à eux seuls, des données de la génétique.
En revanche, deux hypothèses pourraient expliquer cet écart. Première hypothèse : avant la migration hors d'Afrique et depuis des centaines de milliers d'années, la population africaine a été morcelée en plusieurs groupes séparés par des barrières géographiques empêchant le brassage des gènes. Les ancêtres commun du chromosome X et les chromosomes non-sexuels dateraient alors d'avant l'isolement des différents groupes. Deuxième hypothèse : un « goulot d'étranglement démographique » a eu lieu il y a environ 150 000 ans, pendant l'avant-dernière glaciation. La rigueur du climat aurait alors provoqué une diminution de la taille de la population africaine. Les gènes présents sur les chromosomes non sexuels auraient franchi ce goulot d'étranglement, c'est-à-dire qu'ils auraient persisté dans la population après le goulot, contrairement aux gènes de l'ADN mitochondrial, qui eux, ne l'auraient pas passé (4).
 
En conclusion, ce travail montre que l'âge ancien des derniers ancêtres des chromosomes X et non-sexuels n'implique pas forcément un métissage de notre lignée, comme on le pensait jusqu'à présent. En effet, le scénario sans métissage peut également rendre compte, par le biais de l'une ou l'autre des hypothèses des chercheurs (fragmentation ancestrale ou goulot d'étranglement pendant l'avant-dernière glaciation) des résultats obtenus sur les âges des derniers ancêtres communs. A l'avenir, le séquençage  de génomes entiers, en particulier celui de fossiles humains, permettra de tester ces hypothèses. Plus généralement, l'arrivée massive de génomes entiers va nous offrir une occasion sans précédent de mieux appréhender la paléogéographie humaine, et de mieux comprendre comment s'est façonnée la diversité génétique de notre espèce.

DOCUMENT                CNRS                LIEN