L’étonnante capacité des cellules souches sanguines à répondre aux situations d’urgences

COMMUNIQUÉ | 11 AVRIL 2013 - 8H49 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du MDC, dirigée par Michael Sieweke du Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (CNRS, Inserm, Aix Marseille Université) et du Centre de Médecine Moléculaire Max Delbrück de Berlin-Buch, révéle aujourd’hui un rôle inattendu des cellules souches hématopoïétiques : outre leur capacité à assurer le renouvellement continu de nos cellules sanguines ces dernières sont aussi capables de produire, « à la demande » et en urgence, les globules blancs qui permettent à l’organisme de faire face à une inflammation ou une infection. Cette propriété insoupçonnée pourrait être utilisée pour protéger des infections les patients ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse, le temps que leur système immunitaire se reconstitue. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature datée du 10 avril 2013.

Les cellules de notre sang nourrissent, nettoient et défendent nos tissus mais leur durée de vie est limitée. Ainsi, l’espérance de vie d’un globule rouge ne dépasse guère trois mois, nos plaquettes meurent après une dizaine de jours et la grande majorité de nos globules blancs ne survivent que quelques jours.
Le corps doit donc produire en temps voulu des cellules de remplacement. C’est le rôle des cellules souches hématopoïétiques, plus communément appelées cellules souches sanguines.  Nichées au cœur de la moelle osseuse (le tissu mou situé au centre des os longs comme ceux du thorax, du rachis, du bassin et de l’épaule), ces dernières déversent chaque jour des milliards de nouvelles cellules dans le flux sanguin. Pour accomplir cette mission stratégique, elles doivent non seulement se multiplier mais aussi se différencier, c’est à dire se spécialiser pour produire des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes.

Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’intéressent à la façon dont les cellules souches déclenchent ce processus de spécialisation. Michael Sieweke et son équipe ont ainsi précédemment découvert que ces dernières ne s’engageaient pas de façon aléatoire dans telle ou telle voie de différenciation mais « décidaient » de leur destin sous l’influence de facteurs internes et de signaux venus de l’environnement.

Restait une question d’importance : comment la cellule souche parvient-elle à répondre avec discernement aux situations d’urgences en fabriquant, par exemple, des globules blancs mangeurs de microbes comme les macrophages pour lutter contre une infection ?
Jusqu’à présent la réponse était entendue : la cellule souche ne savait pas  décoder ce genre de messages et se contentait de se différencier de façon aléatoire. L’équipe de Michael Sieweke vient de démontrer que loin d’être insensible à ces signaux, la cellule souche les perçoit et fabrique en retour les cellules les plus aptes à faire face au danger.

« Nous avons découvert qu’une molécule biologique produite en grande quantité par l’organisme lors d’une infection ou d’une inflammation indique le chemin à prendre aux cellules souches » déclare le Dr. Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-signataire de la publication.

« Sous l’effet de cette molécule dénommée M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), l’interrupteur de la lignée myéloide s’active (le gène PU.1) et la cellule souche produit rapidement les cellules les plus adaptées à la situation, au premier rang desquelles, les macrophages. »
« Maintenant que nous avons identifié ce signal, il serait possible de l’utiliser pour accélérer artificiellement la fabrication de ces cellules chez les malades confrontés à un risque aiguë d’infections » souligne le Dr Michael Sieweke, Directeur de recherche CNRS.
« C’est le cas des 50 000 patients dans le monde qui sont totalement démunis face aux infections juste après une greffe de moelle osseuse*.
Le M-CSF pourrait stimuler la production des globules blancs utiles tout en évitant de fabriquer des cellules susceptibles d’attaquer l’organisme de ces patients. Ainsi, ils seraient protégés des infections le temps que leur système immunitaire se reconstitue »

A propos de la découverte
Cette découverte apparemment toute simple est pourtant très originale tant par son approche que par les technologies de pointe qu’elle a nécessité. Ainsi, pour parvenir à leurs conclusions, l’équipe a dû mesurer le changement d’état au niveau de chaque cellule ce qui a constitué un double défi : les cellules souches sont en effet non seulement très rares (on en compte à peine une pour 10 000 cellules dans la moelle osseuse d’une souris) mais aussi parfaitement indistinguables de leurs descendantes.

« Pour distinguer les protagonistes, nous avons utilisé un marqueur fluorescent pour signaler l’état (on ou off) de l’interrupteur des cellules myéloides : la protéine PU.1. D’abord chez l’animal, puis en filmant les cellules en accéléré sous un microscope, nous avons ainsi montré que les cellules souches « s’allument » presque instantément en réponse au M-CSF » rappelle Noushine Mossadegh-Keller, assistante ingénieure CNRS, co-signataire de cette publication. « Pour en avoir le cœur net, nous avons alors récupéré une à une chaque cellule et confirmé que dans toutes les cellules où l’interrupteur était passé au vert, les gènes de la lignée myéloide étaient bien activés : une fois perçu le message d’alerte elles avaient bien changé d’identité. »

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Les « séquences enchevêtrées » : un mécanisme indispensable à la formation de la mémoire

COMMUNIQUÉ | 12 NOV. 2018 - 18H13 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une équipe de recherche du CNRS, de l’Université PSL, du Collège de France et de l’Inserm vient de lever une part du voile qui entoure encore l’activité du cerveau pendant notre sommeil.  Si l’on sait que certains neurones se réactivent à ce moment pour consolider nos souvenirs, on ignorait encore comment ces cellules pouvaient se « souvenir » de l’ordre dans lequel s’allumer. Les chercheurs ont découvert que la réactivation des neurones durant le sommeil repose sur une activation qui a lieu au cours de la journée : les séquences thêta « enchevêtrées ». Leurs résultats sont publiés le 9 novembre 2018 dans Science.

La répétition est la meilleure méthode de mémorisation, pour les neurones eux-mêmes. C’est le principe de ce que les neurobiologistes nomment réactivations de séquences : durant le sommeil, les neurones de l’hippocampe liés à une tâche s’activent très rapidement à tour de rôle dans un ordre précis, ce qui consolide le souvenir de cette tâche. Les réactivations de séquences sont fondamentales pour la mémorisation à long terme et les échanges entre l’hippocampe et le reste du cerveau. Présentes seulement au repos, elles apparaissent donc après l’activité initiale des neurones, ce qui sous-entend qu’ils « mémorisent » dans quel ordre s’allumer. Mais par quel mécanisme ?

Une équipe de chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France)1 vient de répondre à cette question en étudiant chez des rats les séquences d’activité de leurs cellules de lieu. Celles-ci sont des neurones de l’hippocampe qui s’allument en suivant la position de l’animal dans l’environnement lorsqu’il se déplace. Lentement d’abord, pendant qu’il effectue son déplacement, puis très rapidement lors des réactivations de séquences au cours du sommeil. Mais les neurobiologistes connaissent un autre type de séquences, appelées séquences thêta, qui répètent rapidement l’activation des mêmes cellules de lieu lorsque l’animal se déplace, en parallèle des séquences lentes. Ces séquences thêta sont donc dites « enchevêtrées ».

Lentes ou enchevêtrées, lesquelles de ces séquences sont nécessaires à l’apparition des réactivations de séquences, et permettent donc la consolidation des souvenirs pendant le sommeil ? Les chercheurs l’ont découvert grâce à un système ingénieux qui désactive les séquences enchevêtrées, sans toucher aux séquences lentes : les animaux sont transportés sur un train électrique, dans un wagon muni d’un tapis roulant (voir Image). Lorsque le tapis est à l’arrêt, les séquences enchevêtrées disparaissent, et celles-ci reviennent quand le tapis fonctionne.
Les chercheurs ont alors pu observer qu’après plusieurs tours en train avec le tapis roulant à l’arrêt, les cellules de lieu de l’hippocampe des rats ne se réactivent pas au cours du sommeil dans le même ordre que pendant l’éveil. Au contraire, après un trajet en train avec le tapis en marche, les réactivations de séquences sont bien présentes. Ainsi, ce sont les séquences thêta enchevêtrées pendant le mouvement qui sont indispensables à la consolidation de la mémoire au cours du sommeil.
Les chercheurs poursuivent leurs travaux en s’intéressant maintenant à l’intégration d’informations non-spatiales, comme les objets ou les textures, dans les séquences enchevêtrées, ainsi qu’à leur réactivation pendant le sommeil.
 
1. Membre associé de l’Université PSL, le Collège de France mène depuis 2009 une politique volontariste d’accueil d’équipes indépendantes qui bénéficient de services techniques et scientifiques mutualisés et d’un environnement multidisciplinaire exceptionnel. Vingt-deux équipes sont actuellement hébergées au sein du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie ainsi que dans les instituts de chimie et de physique du Collège de France. Soutenu notamment par le CNRS, ce dispositif est ouvert aux chercheurs français et étrangers. Il contribue à consolider l’attractivité de Paris dans la géographie mondiale de la recherche.

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Interface cerveau-machine (ICM)

Sous titre
Agir par la pensée

Une interface cerveau-machine (ICM) désigne un système de liaison directe entre un cerveau et un ordinateur, permettant à un individu d’effectuer des tâches sans passer par l’action des nerfs périphériques et des muscles. Ce type de dispositif permet de contrôler par la pensée un ordinateur, une prothèse ou tout autre système automatisé, sans solliciter ses bras, mains ou jambes. Le concept remonte à 1973 et les premiers essais chez l’homme datent du milieu des années 90.
       
Dossier réalisé en collaboration avec François Berger, directeur du laboratoire de technologie translationnelle Clinatec (CEA/CHU de Grenoble/Inserm/Université Joseph Fourier, Grenoble) et Jérémie Mattout, chercheur dans l’équipe Dycog du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard, Lyon)
 
Comprendre les ICM
En cours de développement dans différents laboratoires à travers le monde, les interfaces cerveau-machine (ICM) sont des dispositifs qui devraient permettre à des personnes souffrant de handicaps majeurs de retrouver une certaine autonomie. Des individus tétraplégiques ou atteints du locked-in syndrome (le patient pense, mais il ne peut bouger que les paupières) pourraient par exemple contrôler un exosquelette grâce la pensée pour se déplacer, des personnes amputées pourraient contrôler les mouvements de leur prothèse par la pensée, des personnes ayant perdu la parole pourraient parler via un ordinateur, toujours grâce à la pensée… Les applications potentielles sont nombreuses, y compris pour les personnes en bonne santé avec par exemple le domaine des jeux vidéos.

Comment ça marche ?
La structure d’une ICM comprend un système d’acquisition et de traitement des signaux cérébraux, un système de classification puis de traduction de ces signaux en commande (écriture sur écran, mouvement de fauteuil roulant ou de prothèse...).
Concrètement, l’utilisateur focalise son attention sur une stimulation extérieure de son choix, ou bien imagine effectuer un mouvement. Cela génère une activité cérébrale caractéristique et mesurable à l’aide de capteurs. Ces signaux sont transmis à un ordinateur qui les analyse pour en extraire les données utiles, puis les transforme en commande pour la machine (prothèse, exosquelette, fauteuil roulant, interface logicielle, voix artificielle…).
Ces systèmes fonctionnent le plus souvent en boucle fermée (ou boucle de rétroaction), permettant à l’utilisateur de progresser dans la maîtrise de l’ICM. L’utilisateur observe le résultat de sa commande cérébrale, puis adapte sa pensée, affinant peu à peu la précision de l’action produite par le système. Les recherches s’inspirent aussi des algorithmes d’apprentissage automatique pour rendre la machine adaptative et capable d’affiner son interprétation des activités cérébrales de l’utilisateur au cours du temps.
L’utilisation de ces interfaces n’est pas toujours intuitive et la phase d’adaptation et d’apprentissage peut être longue pour parvenir à maîtriser l’outil. Certaines études estiment que la part de la population qui ne peut réussir à contrôler les systèmes actuels pourrait atteindre 30%. Ceci explique en partie pourquoi, malgré les récents progrès de ce domaine de recherche, ces applications ne sont pas encore disponibles sur le marché.
 
Enregistrer les signaux électriques
La première étape nécessaire au fonctionnement d’une ICM consiste à enregistrer l’activité cérébrale. Le plus souvent, des électrodes sont placées sur le crâne, sur le cortex ou dans le cerveau, afin d’enregistrer les signaux électriques émis par les neurones à l’occasion d’une pensée particulière.
Il existe ainsi trois modes d’enregistrement :
*         Invasif : Une grille d’électrodes est implantée dans le cortex. Elle enregistre les signaux d’une population de neurones avec une très grande précision spatiale, mais cette méthode est encore associée à un risque de complications et de perte de signal à long terme. Elle n’a été jusqu’ici testée que chez un très faible nombre de patients volontaires, aux Etats-Unis.
*         Semi-invasif : Une grille d’électrodes est placée sous la dure-mère, la membrane qui entoure le cerveau juste sous la boîte crânienne. La résolution spatiale est un peu moins bonne qu’avec une implantation dans le cortex, mais les risques de complication sont moindres et des applications médicales sont rapidement envisageables. Une équipe française (Clinatec, Grenoble), a récemment développé un implant de ce type (Wimagine), composé de deux lots de 64 électrodes sans fil.
*         Non-invasif : Le patient porte un casque en tissus équipé de multiples électrodes pour mesurer l’électroencéphalogramme (EEG). La résolution spatiale est limitée et la durée d’enregistrement ne dépasse guère la journée. Toutefois ce système est peu cher, facile d’utilisation et permet d’envisager de nombreuses applications, y compris pour le grand public. De fait, c’est aujourd’hui le mode d’enregistrement le plus utilisé.
Le choix du mode d’enregistrement dépend de l’objectif recherché et des applications. Dans tous les cas, les électrodes peuvent être retirées en cas de problème.

Un logiciel interprète les signaux
Les électrodes utilisées pour l’enregistrement sont reliées à un logiciel externe, qui classe, analyse et interprète les signaux cérébraux, puis les restitue sous forme de commandes qu’exécute la machine contrôlée.
Selon la tâche à effectuer grâce à l’ICM, les signaux cérébraux enregistrés sont plus ou moins nombreux et profonds, et plus ou moins difficiles à traiter. Plusieurs dimensions rentrent en compte dans l’analyse : la durée des signaux, leur fréquence et leur répartition dans l’espace. Un prétraitement et un filtrage permettent de débarrasser les signaux enregistrés du bruit de fond. Le signal caractérisant l’intention est ensuite extrait, et ses composantes sont classées pour ne conserver que les informations utiles.
Des équipes françaises, notamment à l’Inserm (équipe DYCOG du Centre de recherche en neuroscience de Lyon), se sont associées pour développer un logiciel de traitement de ces signaux en temps-réel. Baptisé OpenViBE et libre d’accès, ce logiciel est destiné aux chercheurs qui travaillent sur les interfaces cerveau-machine pour des applications dans le domaine de la santé ou du multimédia (les jeux vidéo en particulier).

Les applications en santé
De nombreuses équipes de recherche travaillent au développement d’ICM destinées à la manipulation d’exosquelettes, des dispositifs de soutien destinés à des personnes totalement paralysées,  afin de leur permettre de se lever, de se déplacer et d’effectuer différents mouvements. Mais bien d’autres applications sont envisagées : contrôler un fauteuil roulant ou une prothèse de membre, faire parler ou écrire un ordinateur. Aux Etats-Unis, des chercheurs ont déjà réussi à obtenir le contrôle à distance d’un bras robotisé par des personnes tétraplégiques.


Une femme tétraplégique contrôle un bras robotisé par la pensée – reportage – 4 min 29 – Nature video (2012)
En France, des chercheurs du CRNL ont développé une ICM permettant d'écrire en sélectionnant par la pensée des lettres présentées sur un écran. Des lignes et des colonnes de lettres sont successivement surlignées sur l’écran et quand la lettre recherchée apparaît, l’individu focalise son attention sur elle. Le logiciel sait interpréter les signaux cérébraux émis par ce laps de concentration et sélectionne la lettre.

Et demain, soigner des troubles psychiatriques ?
La boucle de rétroaction instaurée par une ICM peut permettre à l’utilisateur de prendre conscience de son activité cérébrale pour apprendre à la contrôler. C’est le principe général du biofeedback (ou neurofeedback lorsqu’il s’applique au cerveau). Ce principe pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques, notamment pour réduire les troubles de l’attention, en complément des approches médicamenteuses. A Lyon, le CRNL est à l’origine d’un partenariat public-privé visant à développer des dispositifs de ce type reposant sur des interfaces ludiques. Les chercheurs prévoient de lancer une étude clinique pour évaluer leur effet chez des enfants atteints de troubles de l’attention.

Les enjeux de la recherche

Améliorer la biocompatibilité et l’intégration des implants dans le cerveau
Les grilles d’électrodes invasives dont on dispose actuellement ne sont pas biocompatibles. Lorsqu’on les implante dans le cortex, elles déclenchent une réaction de défense des tissus. Les cellules gliales encapsulent l’implant, aboutissant à une perte de signal au bout d’un certain temps. En utilisant des nanotechnologies et des matériaux particuliers comme du diamant ou du graphène, les chercheurs tentent de rendre ce type de dispositif symbiotique avec le cortex. Ainsi, une équipe Inserm a récemment conçu un capteur 100% biocompatible en matériau organique, offrant une qualité d’enregistrement des signaux excellente.

En outre, les dispositifs actuels amplifient les signaux reçus à distance, créant ainsi un bruit de fond qui nuit à la qualité du traitement des enregistrements. Les chercheurs tentent d’améliorer l’intégration des électrodes dans le cortex. Un projet consiste ainsi à développer des électrodes souples qui seraient incorporées dans le cerveau à l’aide de micro aiguilles biodégradables. En parallèle, des équipes poursuivent le travail de miniaturisation des électrodes.

Aboutir à un bénéfice clinique réel
Ces travaux n’auront de sens clinique que s’ils améliorent le quotidien de personnes souffrant de handicaps. Au-delà de la prouesse technologique que représente la possibilité de piloter un objet par la pensée, l’objectif final est que ces personnes puissent à terme se déplacer, communiquer, être indépendantes. Pour cela, l’amélioration des implants et des logiciels de traitement des signaux cérébraux doit s’accompagner d’une amélioration des outils mis à disposition des patients, par exemple un exosquelette complet pour les personnes tétraplégiques. Les chercheurs y travaillent.
 

De nouveaux dilemmes éthiques
Ces nouvelles interfaces entre l’Homme et les machines suscitent bien des questions sur le plan éthique. Comment garantir une égalité de traitement pour tous les malades avec ces dispositifs, compte tenu de leur coût et de leur difficulté d’accès prévisibles ? Comment distinguer la responsabilité de l’Homme de celle de la machine lors d’un défaut de fonctionnement de l’ICM ? Le neurofeedback a-t-il des effets secondaires et peut-on imaginer des systèmes qui influeraient sur le cerveau de manière indésirable ? Les chercheurs soulèvent déjà et débattent en dehors même de leur communauté de ces questions qui pourraient devenir de plus en plus aigües, au fur et à mesure des avancées dans ce domaine.
L'Agence de la biomédecine est déjà mobilisée et a commencé un travail interne d'évaluation de projets et de recommandations sur ce qui est éthiquement acceptable ou pas.

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Parkinson (maladie de)

Sous titre
La deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine
dopamine
Hormone sécrétée par certains neurones dopaminergiques, impliquée dans le contrôle de la motricité, dans la maladie de Parkinson ou encore les addictions.
de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur les autres symptômes et sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur adm       

Dossier réalisé en collaboration avec les professeurs Jean-Christophe Corvol, directeur du Centre d'investigation clinique de l’Institut de la moelle et du cerveau, neurologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris) et Stéphane Hunot, directeur de recherche CNRS/Inserm à l’Institut de la moelle et du cerveau

Comprendre la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d'Alzheimer. Elle constitue en outre une cause majeure de handicap chez le sujet âgé.
Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse.


Dégénérescence des neurones à dopamine
La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s'accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique…

Les neurones dopaminergiques sont impliqués dans le contrôle des mouvements. Quand certains sont détruits, on voit apparaître les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson. (Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier)
La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme "malade", présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine "malade" porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie

Une maladie sporadique
Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques
dopaminergiques
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.
serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.
Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson's Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.

La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase
kinase
Enzyme capable de transférer un groupement phosphate d'une molécule à une autre pour réguler son activité.
2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui "protègent" les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.
Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.
Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.
L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.

Une maladie chronique lentement évolutive
La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser.

Une triade de symptômes moteurs
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
*         L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
*         L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
*         Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.



Des symptômes non moteurs
La maladie de Parkinson se manifeste également par des symptômes non moteurs, résultant probablement des répercussions de la maladie sur des structures cérébrales non dopaminergiques :
*         problèmes de sommeil
*         perte d’odorat (anosmie)
*         troubles cognitifs
*         troubles de l’équilibre
*         douleurs
*         constipation
*         mictions urgentes
*         dépression...
Il est possible que certains de ces symptômes apparaissent avant les symptômes moteurs et soient annonciateurs de ces derniers. C’est notamment le cas des troubles du comportement en sommeil paradoxal (mouvements brusques voire violents accompagnant les rêves) : des études suggèrent que les personnes touchées par ces troubles présentent un risque accru de développer la maladie de Parkinson.

Plusieurs stades d’évolution
Il existe plusieurs stades de la maladie de Parkinson, reflétant l’évolution de sa sévérité :
*         Stade I : premiers signes unilatéraux, ne gênant pas la vie quotidienne.
*         Stade II : signes encore unilatéraux, mais entraînant une gêne.
*         Stade III : signes bilatéraux, posture modifiée, pas de handicap grave, autonomie complète.
*         Stade IV : handicap plus sévère, marche encore possible, autonomie limitée.
*         Stade V : marche impossible (fauteuil roulant, alitement), perte d’autonomie.
 

Traiter les symptômes moteurs
La prise en charge de la maladie de Parkinson consiste à compenser le déficit en dopamine par :
*         un apport exogène en précurseurs de la dopamine (L-dopa), ou grâce à des molécules qui miment son effet au niveau des neurones (agonistesagonistesMolécule activant un récepteur en s'y fixant à la place du messager habituel

de la dopamine).
*         en inhibant les enzymes qui dégradent la dopamine du cerveau (inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, inhibiteurs de la C-O-méthytransférase qui potentialisent les effets de la L-dopa).
L’efficacité de ces traitements sur les symptômes moteurs est bonne, tout au long de la maladie. Néanmoins, ces médicaments n’empêchent pas la progression de la dégénérescence neuronale : pour préserver l’efficacité du traitement, les doses doivent donc être adaptées au cours de l’évolution de la maladie.
Par ailleurs, ces traitements ne sont pas efficaces sur les symptômes non moteurs qui résultent souvent de perturbations autres que dopaminergiques. La recherche de nouveaux traitements ciblant les symptômes qui ne sont pas sensibles aux médicaments dopaminergiques est donc un défi pour les années futures
Des complications motrices après 5 à 10 ans de traitement
Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications contre lesquelles il est difficile de lutter surviennent. Les patients connaissent des "phases on-off" au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute).
Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants.
La stimulation cérébrale profonde
C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau.Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans).

L’administration d’apomorphine par une pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde.

Des mesures non médicamenteuses à ne pas négliger
*         La kinésithérapie entretient les muscles et les articulations. Elle améliore la marche et l’équilibre.
*         La rééducation orthophonique est parfois nécessaire pour prévenir ou corriger les troubles de la déglutition, les difficultés à parler ou encore la gêne à l'écriture.

Les enjeux de la recherche
Le ministère de la Santé a récemment créé des centres experts sur la maladie de Parkinson au sein des CHU français. L’objectif est d’améliorer la prise en charge de la maladie et de développer la recherche : un réseau de recherche est en effet adossé à ces 24 centres experts, dont 16 sont des centres labélisés pour la recherche clinique (Centre d’investigation clinique - CIC).
Les aspects fondamentaux
La découverte des causes et des mécanismes des dégénérescences neuronales et de l’apparition des symptômes est un objet de recherche important.

Ainsi, à Bordeaux, une équipe de l’Institut des maladies neurodégénératives tente de comprendre pourquoi et comment les protéines d’α-synucléine s’agglomèrent pour former les corps de Lewy et se propagent de neurone en neurone. Cette recherche pourrait aboutir à l’utilisation d’anticorps dirigés contre l’α-synucléine, pour la neutraliser et éviter sa propagation dans le cerveau des patients.
D’autres équipes étudient le rôle des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
dans la dégénérescence neuronale. Les mitochondries sont les "centrales énergétiques" de la cellule. Plusieurs études font état d’une altération précoce du réseau mitochondrial au cours du processus neurodégénératif. Des travaux récents montrent que certains gènes impliqués dans des formes familiales de la maladie de Parkinson joueraient un rôle essentiel dans l’élimination des mitochondries malades, évitant ainsi leur accumulation dans le neurone. Des chercheurs Inserm du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) ont montré que l’injection d’une protéine virale qui améliore la qualité du réseau mitochondrial (protéine X), réduit de moitié les dégénérescences neuronales chez des souris parkinsoniennes.
Autre piste de travail, notamment pour une équipe de l’Ecole normale supérieure de Lyon, le réticulum endoplasmique
réticulum endoplasmique
Réseau membranaire intracellulaire dans lequel s'effectue, entre autres, la synthèse des protéines.
. Ce compartiment cellulaire héberge des protéines (les "chaperones") qui permettent aux protéines nouvellement produites d’acquérir leur bonne conformation. Or, dans un contexte de maladie de Parkinson, l’accumulation d’α-synucléine dans ce compartiment perturbe la fonction des chaperonnes. Il en résulte de nombreuses protéines mal conformées, qui génèrent un stress important et durable du réticulum endoplasmique. Ce stress provoque l’émission de signaux de mort cellulaire. Cependant, si ce stress est transitoire et léger, il semble rendre plus résistant à la maladie de Parkinson, tout au moins dans des modèles d’études précliniques. Cet effet inattendu et remarquable ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.
L’inflammation cérébrale générée par la mort neuronale est encore une autre piste étudiée : les neurones malades, ou en voie de dégénérescence, émettent en effet différents signaux qui provoquent l’activation de cellules environnantes, et en particulier celle des cellules microgliales. Ces cellules sont responsables d’un processus inflammatoire local qui provoque lui-même l’arrivée d’autres cellules impliquées dans l’inflammation et défavorables à la survie des neurones résiduels : un véritable cercle vicieux se met en place.
Ces différents dysfonctionnements coexistent probablement. Les futurs traitements associeront donc certainement différentes molécules ciblant plusieurs d’entre eux.
Améliorer les traitements
Des chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des traitements, non seulement pour réduire les symptômes de la maladie, mais surtout pour ralentir sa progression et limiter l’apparition de complications de type "on-off" et dyskinésies. Plusieurs stratégies sont en cours de développement : nouveaux médicaments, amélioration de la chirurgie, thérapie cellulaire, thérapie génique...
Le développement de nouveaux médicaments ciblant les symptômes moteurs et non moteurs est en cours. Les pistes thérapeutiques actuelles reposent sur la modulation des systèmes contrôlant le mouvement indépendamment de la dopamine (systèmes glutamatergiques, adénosinergiques ou sérotoninergiques
sérotoninergiques
Relatif à la sérotonine (neuromodulateur).
). Le réseau de recherche clinique pour la maladie de Parkinson (NS-Park) a été récemment labellisé pour promouvoir ces études en France et mettre en œuvre des études à dimension Européenne.
Améliorer la stimulation cérébrale profonde est un second objectif. Les chercheurs tentent d’identifier les zones du cerveau les plus pertinentes à cibler pour lutter contre l’ensemble des symptômes associés à la maladie de Parkinson. Cette technique est actuellement réservée aux patients dont la maladie est "ancienne", avec plus de dix ans d’évolution, mais de récents travaux suggèrent qu’elle pourrait être bénéfique plus précocement, après seulement quelques années d’évolution. Cela soulève la question de savoir qui il faut opérer en priorité : les patients les plus sévèrement atteints ou ceux qui sont à risque d’évolution sévère ? Une étude devrait en outre bientôt débuter pour tester l'intérêt de cette approche chez les patients âgés de plus de 70 ans.

La thérapie cellulaire est une autre approche thérapeutique en développement. Elle consiste à injecter des neurones fonctionnels pour remplacer les neurones dégénérés. Depuis les années 2000, il est en effet possible d’obtenir des neurones à dopamines différenciés et fonctionnels à partir de cellules souches embryonnaires. Des essais ont eu lieu chez l’homme, mais les bénéfices cliniques sont mitigés : rien ne permet de trancher sur l’efficacité de cette technique complexe par rapport aux médicaments ou à la stimulation cérébrale profonde. La recherche se poursuit néanmoins. L’idée est maintenant de procéder à une greffe à partir de cellules souches issues du patient lui-même, pour éviter les incompatibilités entre donneurs et receveurs, et donc le risque de rejet de greffe.


Greffer des neurones - reportage – 3 min – film extrait de la série Etat de la recherche (plateforme Corpus) - 2014
L’utilisation de la thérapie génique est également étudiée. L’idée est de soigner grâce à des gènes qui s’exprimeraient dans le cerveau, afin d’y produire de la dopamine en continu. Les résultats d’un essai de phase I coordonné à l'hôpital Henri-Mondor (Créteil) sont encourageants. Les chercheurs ont introduit trois gènes codants pour des enzymes nécessaires à la synthèse de dopamine dans un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
. Ils ont ensuite injecté ce vecteur dans le striatum de quinze patients présentant des complications motrices. Une production de dopamine et une amélioration de certains symptômes moteurs ont été obtenues. Un essai clinique de phase II devra quantifier l’efficacité de cette thérapie à court, mais aussi à long terme : en effet, cette technique n’empêche pas la dégénérescence des neurones.
Ralentir la dégénérescence
Les chercheurs tentent par ailleurs de développer des thérapeutiques permettant de ralentir ou même de stopper la progression de la dégénérescence : cela marquerait une avancée considérable dans la lutte contre la maladie de Parkinson.
Ils s’intéressent dans ce but, à des médicaments neuroprotecteurs. Ainsi, un essai thérapeutique conduit au CIC de Toulouse a montré qu’un inhibiteur de la monoamine oxydase, la rasagiline, pourrait ralentir la progression de la maladie. Cet effet est cependant modeste. L’utilisation d’autres molécules neuroprotectrices est actuellement à l’étude.
Une autre piste pourrait s’avérer intéressante : celle des facteurs neurotrophiques. Il s’agit de protéines secrétées dans le cerveau qui contribuent au développement et au fonctionnement des cellules nerveuses. L’idée serait de les utiliser pour préserver les neurones dopaminergiques et favoriser leur croissance. Ces protéines ne sont pas directement injectables dans le cerveau et doivent donc être "administrées" par thérapie génique. Des essais cliniques ont déjà été conduits. Ils s’avèrent concluants en termes d’expression des protéines thérapeutiques dans le cerveau, mais aucune amélioration des symptômes n’a été constatée. Des progrès restent donc à faire dans ce domaine.
L’utilisation de chélateurs de fer constitue une autre approche en cours de développement. Un chélateur de fer est une molécule capable de se fixer au fer pour former un complexe qui sera éliminé dans les urines. Or la substance noire des patients parkinsoniens présente une forte concentration en fer, associée à la formation de radicaux libres délétères pour les neurones. Les résultats des premiers essais sont encourageants. Ils doivent être confirmés dans le cadre d’un essai qui sera réalisé à l’échelle européenne, piloté par le CHU de Lille, l’Inserm et le réseau NS-Park.

Dépister le plus tôt possible

Système nerveux entérique et maladie de Parkinson. Culture de cellules gliales entériques de rat : noyaux cellulaires en bleu (© Inserm, T. Clairembault, U913)
La recherche sur les médicaments neuroprotecteurs s’accompagne du besoin de dépister les patients le plus précocement possible : l’objectif, à terme, est de pouvoir administrer le traitement dès le début de la dégénérescence, si possible avant même l’apparition des symptômes. C’est pourquoi un effort considérable de recherche se focalise sur l’identification de marqueurs radiographiques ou biologiques de la neurodégénérescence. Actuellement, aucun test sanguin ou méthode d’imagerie ne permet de suivre l’évolution de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs tentent de mettre en évidence des marqueurs en étudiant des cohortes de patients à risque de développer la maladie (sujets porteurs de mutations génétiques ou ayant des symptômes "précurseurs" de la maladie). Ces études s’étaleront sur plusieurs années. Elles comportent des examens cliniques, des explorations du sommeil, des IRM cérébrales, des échographies de la substance noire (pour visualiser les dépôts de fer), des examens par imagerie nucléaire (PET)... Plusieurs cohortes sont actuellement suivies en France et dans le cadre de collaborations internationales afin d’augmenter les chances de trouver ces marqueurs.

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