Découverte de nouveaux mécanismes à l’origine de la migraine

17 Déc 2018 | Par Inserm (Salle de presse) |

Biologie cellulaire, développement et évolution | Génétique, génomique et bio-informatique | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Des chercheurs du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Inserm ont mis en évidence un nouveau mécanisme lié à l’apparition de la migraine. En effet, une mutation génétique induit le dysfonctionnement d’une protéine normalement capable d’inhiber une activité électrique provoquant des crises migraineuses. Leurs résultats, publiés dans la revue Neuron le 17 décembre, ouvrent la piste pour l’élaboration d’antimigraineux.

Alors que 15% de la population adulte dans le monde est touchée par la migraine, aucun traitement curatif efficace sur le long terme n’a pour le moment été mis sur le marché. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones sensoriels. Leur activité électrique est contrôlée par des protéines génératrices de courant appelées canaux ioniques, et notamment par le canal TRESK qui a une fonction inhibitrice sur l’activité électrique. Or, les chercheurs ont montré qu’une mutation du gène codant pour cette protéine entraine sa scission en deux protéines dysfonctionnelles : l’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux ioniques (K2P2.1) stimule fortement l’activité électrique des neurones, provoquant des crises migraineuses.
Si les chercheurs avaient déjà mis en évidence le caractère héréditaire des migraines, ils n’en connaissaient pas le mécanisme. En démontrant que la scission de TRESK induit l’hyperexcitabilité des neurones sensoriels et le déclenchement de la migraine, ces travaux, menés à l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), constituent une nouvelle piste de recherche pour l’élaboration d’antimigraineux. Ils font l’objet d’un brevet1 : l’idée est de cibler les canaux K2P2.1 afin de réduire l’activité électrique des neurones, prévenant ainsi le déclenchement de migraines.
De plus, les chercheurs proposent que ce mécanisme inédit, provoquant la formation de deux protéines au lieu d’une seule, soit maintenant considéré pour étudier d’autres maladies liées à des mutations génétiques ainsi que pour leur diagnostic.
 
1 Brevet PCT/EP2018/067581 “Methods and compositions for treating migraine”

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Une thérapie par ultrasons non invasive efficace dans le traitement des maladies des valves cardiaques

24 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante

Actuellement, le traitement des maladies des valves cardiaques repose sur le remplacement de la valve dysfonctionnelle par une prothèse artificielle. Cette intervention ne peut toutefois pas être proposée à tous les patients compte tenu de son caractère invasif. Dans une nouvelle étude, un groupe de chercheurs et chercheuses issus de laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI Paris, au CNRS et à Université Paris Cité, en étroite collaboration avec la start-up Cardiawave[1] spin off de l’Hôpital européen Georges Pompidou et du laboratoire Physique pour la Médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL), rapportent pour la première fois l’efficacité clinique d’une thérapie « non invasive » par ultrasons focalisés. L’essai clinique, réalisé sur un échantillon de 40 patients, a permis d’améliorer de façon significative la santé de ces derniers. Les résultats sont publiés dans The Lancet.
Notre cœur bat environ 70 fois par minute au repos soit plus de 100 000 fois par jour. Il propulse le sang dans l’organisme à raison de 4 à 5 litres par minute. C’est pourquoi avec l’âge, le cœur vieillit, les artères et les valves peuvent s’abîmer[2]. Plus de 10 millions de personnes sont atteintes de rétrécissement aortique calcifié (RAC) en Europe et aux États-Unis, dont 2 millions de cas sévères notamment chez les personnes âgées. Dans cette maladie, la valve aortique (positionnée entre la pompe cardiaque et le système vasculaire) se calcifie, devient rigide et ne peut plus s’ouvrir correctement, aboutissant à l’insuffisance cardiaque ou à la mort subite. Aujourd’hui, le seul traitement existant consiste au remplacement de la valve défectueuse par une prothèse artificielle, par chirurgie à cœur ouvert via une chirurgie percutanée par voie artérielle. Cependant, un nombre important de patients ne sont pas éligibles à ces interventions invasives, en raison de comorbidités sévères et d’une espérance de vie limitée.
Trouver une alternative thérapeutique pour ces patients représente un enjeu de taille pour la recherche. Ainsi, une équipe de recherche issue des laboratoires académiques français de l’Inserm a développé et testé une nouvelle approche appelée « thérapie par ultrasons non invasive » (ou NIUT). Après avoir validé le concept, la technologie a été développée par la société Cardiawave, start-up spin off d’une collaboration entre l’hôpital européen Georges-Pompidou (AP-HP) et des laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI et au CNRS (Institut physique pour la médecine Paris et Institut Langevin).
Cette approche repose sur une technologie qui permet de réparer la valve aortique grâce à l’action précise et mécanique d’ultrasons focalisés de haute énergie délivrés par un dispositif appliqué sur le thorax du patient, dans le but d’assouplir la valve et d’améliorer ainsi son ouverture.
Un essai clinique a été réalisé sur un échantillon de 40 patients atteints de formes sévères de la maladie répartis dans trois sites cliniques en France (Hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris), aux Pays-Bas (Hôpital Amphia, Breda) et en Serbie (Centre clinique universitaire de Serbie, Belgrade). Ils ont été traités en une seule séance, avec des suivis programmés à 1, 3, 6, 12 et 24 mois.
À la fin du suivi, les scientifiques ont pu observer :
* aucun décès ni événements graves (infarctus, AVC, troubles du rythme sévères) liés à l’intervention ;
* une amélioration significative de la fonction cardiaque (confirmée dès 6 mois après le traitement par le dispositif, reflétée notamment par une augmentation de 10 % de la surface moyenne de la valve aortique) ;
* une amélioration considérable de la qualité de vie ; une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque[3]: capacités physiques, essoufflement à l’effort. Un des tests consiste par exemple à mesurer la distance parcourue en marchant 6 minutes (6-minute walking test).

La valve aortique est composée de plusieurs feuillets (3 le plus souvent) qui, lorsqu’ils se calcifient, empêchent sa bonne ouverture. Après traitement par ultrasons, on observe une amélioration significative de la surface d’ouverture de la valve aortique représentée ici sur l’image de droite.
« Ces résultats prometteurs représentent un changement de paradigme pour le traitement du rétrécissement aortique calcifié », explique Emmanuel Messas, investigateur principal de l’étude clinique.
« Ils montrent que cette approche innovante est faisable et sûre, et a permis d’améliorer de façon significative les paramètres hémodynamiques et cliniques ainsi que la qualité de vie des patients participant à l’essai clinique », ajoute Mickaël Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine à Paris.
« Si son efficacité est confirmée, cette technologie pourrait représenter un immense espoir pour des millions de patients souffrant de formes sévères de RAC et qui se trouvent actuellement dans une impasse thérapeutique », explique Mathieu Pernot, directeur de recherche Inserm au sein du laboratoire Physique pour la médecine.
Le dispositif appelé Valvosoft® fait actuellement l’objet d’études cliniques de sécurité et d’efficacité. Il n’a pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché (marquage CE…) et est pour le moment destiné exclusivement aux études cliniques.
 
Ce projet a été soutenu par le Programme des investissements d’avenir dans le cadre du Concours mondial d’innovation. Il a également bénéficié d’aides publiques gérées par l’Agence nationale de la recherche et du programme Horizon 2020, instruments PME de la Commission européenne.
[1]Cette étude a été portée par Cardiawave, start-up spin-off des laboratoires Institut Langevin (Inserm/CNRS/ESPCI) et Physique pour la médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL)
[2] Source : Fédération française de cardiologie
[3]Le score de la New York Heart Association (NYHA) de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque s’est amélioré ou stabilisé chez 96 % des patients (n = 24) ; et le score moyen du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – autre score de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque – s’est amélioré de 33 %.

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Une nouvelle méthode ouvre la voie à l’étude des protéines à séquence répétée

*         PUBLIÉ LE : 24/04/2018 TEMPS DE LECTURE : 4 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Certaines pathologies – c’est notamment le cas de la maladie de Huntington – sont causées par des protéines présentant un nombre anormalement élevé de répétitions d’un même acide aminé. La structure protéique adoptée au niveau de ces répétitions est désordonnée et non accessible aux outils d’analyse actuels. Mais à Montpellier, l’équipe de Pau Bernadó vient de mettre au point une nouvelle méthodologie permettant de s’affranchir de cette limite. Ce travail ouvre la voie à une meilleure compréhension de la maladie de Huntington, mais également à l’étude d’autres maladies héréditaires associées à ce type de phénomène.

Les protéines sont formées d’une combinaison de 20 acides aminés. Chez les eucaryotes, environ 15% des protéines présentent des séquences composées de la répétition d’un seul acide aminé. Ces répétitions confèrent une certaine plasticité aux protéines mais, dans un petit nombre de cas, les parties répétées s’étendent. Cela entraîne l’agrégation de la protéine concernée et son dysfonctionnement.
Ainsi, la maladie de Huntington est provoquée par la présence d’une protéine, la huntingtine, présentant un nombre anormalement élevé de répétitions de l’acide aminé glutamine. Habituellement, la glutamine est répétée autour de 20 fois dans cette protéine. Mais un défaut dans la réplication de l’ADN peut conduire le nombre de glutamines à augmenter de génération en génération. La maladie de Huntington se développe lorsque le nombre de répétitions dépasse 35, et ce de façon d’autant plus précoce que le nombre de glutamines est élevé : une personne porteuse d’une huntingtine présentant 38 répétitions de la glutamine déclarera la maladie à un âge très avancé, alors que dans les formes juvéniles de la maladie la protéine est caractérisée par 55, voire 100 répétitions de l’acide aminé.

Un seuil pathologique du nombre de répétitions
« Le nombre de 35 répétitions apparaît comme un seuil au-delà duquel la protéine se comporte anormalement, explique Pau Bernadó du centre de biochimie structurale* à Montpellier. Notre hypothèse est qu’au-delà de cette limite, la protéine change de structure et voit sa fonction altérée. Cependant, tester cette hypothèse se heurte à un obstacle méthodologique : les outils actuels ne permettent pas d’étudier ce type de protéine ». En effet, la partie polyglutaminique de la protéine ne se replie pas ; elle reste désordonnée et n’est pas accessible à la cristallographie classiquement utilisée pour déterminer la structure 3D des protéines. Une autre méthode, la spectroscopie par résonnance magnétique nucléaire (RMN), permet d’accéder à la structure de protéines non repliées : elle est déduite de la fréquence de résonnance des atomes, fréquence qui est spécifique de chaque atome et varie en fonction de son environnement proche. Néanmoins cette méthode est de peu d’utilité dans le cas des séquences répétées puisque tous les acides aminés sont identiques : toutes les glutamines apparaissent sur une région très réduite du spectre, rendant difficile son attribution.

Marquer individuellement chaque glutamine

Zoom sur la partie du spectre de RMN de la protéine huntingtine contenant la séquence polyglutaminique. La méthode développée par l’équipe de Pau Bernadó permet de marquer individuellement les glutamines (notées Q) et de les identifier à l’intérieur d’un ensemble autrement indifférencié (en gris). Chaque pic correspond à un acide-aminé.
C’est pour mettre au point une méthodologie permettant d’étudier la structure des huntingtines normales et pathologiques, que Pau Bernadó a bénéficié d’un financement du Conseil européen de la recherche (ERC). Deux ans de travail ont été nécessaires pour réaliser la preuve de concept publiée en mars dernier dans la revue Angewandte Chemie International Edition. Ce chercheur et son équipe ont combiné deux méthodes (synthèse de protéine in vitro et ARNt suppresseurs de codons non-sens) pour marquer individuellement chaque glutamine et pouvoir ainsi les identifier sur les spectres issus de la RMN. En réitérant l’opération sur chaque glutamine présente, il est possible d’obtenir la structure de la partie polyglutaminique et d’étudier l’impact du nombre de glutamines répétées sur cette structure.

Une fenêtre sur le monde des protéines à séquences répétées
Cette nouvelle méthodologie ouvre de nombreuses perspectives pour l’étude des protéines avec répétitions, encore peu documentées. Les répétitions de la glutamine sont à l’origine d’au moins dix autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Kennedy et autres pathologies neuromusculaires, avec des seuils de répétitions pathologiques très similaires. Par ailleurs, beaucoup de protéines comportant des répétitions d’acides aminés sont impliquées dans des fonctions biologiques importantes. Mieux cerner le monde encore opaque des protéines répétées permettra de mieux comprendre leur comportement et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Note
* unité 1054 Inserm/CNRS/Université de Montpellier, Centre de biochimie structurale (CBS), équipe Structure et fonction de protéines hautement flexibles, Montpellier
Source
A Urbanek et coll. A general strategy to access structural information at atomic resolution in polyglutamine homorepeats. Angew Chem Int, édition en ligne du 7 mars 2018

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Un traitement de Parkinson pourrait retarder la progression d’une des formes de la DMLA

04 Sep 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de handicap visuel chez les personnes de plus de 50 ans. © Adobe Stock
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de handicap visuel chez les personnes de plus de 50 ans. Améliorer l’offre thérapeutique pour les patients est un enjeu de taille pour la recherche. Dans une nouvelle étude, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université à l’Institut de la vision[1] à Paris, décrit l’efficacité des médicaments dopaminergiques pour ralentir la progression de l’une des formes de la maladie, la forme néovasculaire ou « humide » caractérisée par la prolifération de vaisseaux sanguins dysfonctionnels sous la rétine. Ces médicaments spécifiques sont déjà utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ces résultats sont publiés dans la revue The Journal of Clinical Investigation.
La DMLA est une maladie de la rétine d’origine multifactorielle qui concerne les plus de 50 ans. Elle correspond à une dégradation d’une partie de la rétine – la macula – et peut mener à la perte de la vision centrale. Bien que très invalidante, elle ne rend jamais totalement aveugle puisque la partie périphérique de la rétine reste intacte.
Il existe deux formes de la maladie qui ont une prévalence à peu près équivalente : la forme néovasculaire, dite « exsudative » ou « humide » et la forme atrophique, ou « sèche avancée » (voir encadré).
Si la forme sèche de la maladie ne dispose actuellement d’aucun traitement curatif, la forme néovasculaire peut être ralentie par des injections régulières administrées directement dans l’œil du patient (des injections dites « intravitréennes »).
Bien que nécessaires, celles-ci peuvent représenter un fardeau thérapeutique important du fait de la fréquence des piqûres, mensuelles ou bimestrielles, selon l’évolution de la maladie. Il est donc intéressant de continuer à identifier de nouvelles alternatives pour les patients.
Des médicaments pour Parkinson
Des études épidémiologiques antérieures ont déjà mis en évidence une association possible entre la maladie de Parkinson et un risque réduit de DMLA néovasculaire[2]. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, et de Sorbonne Université à l’Institut de la vision, ont exploré les mécanismes sous-jacents qui expliqueraient cette protection potentielle.
Dans des modèles cellulaires et animaux, les scientifiques ont montré que la L-Dopa, médicament de la famille des dopaminergiques[3] utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson, active un récepteur spécifique du cerveau, appelé DRD2. Cette activation du DRD2 bloque la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans l’œil, un processus clé dans le développement de la DMLA néovasculaire.
Pour aller plus loin, l’équipe a ensuite analysé les données de santé de plus de 200 000 patients atteints de DMLA néovasculaire en France[4].
Ils ont montré que les patients qui prenaient de la L-Dopa ou d’autres médicaments inhibant le récepteur DRD2 (des agonistes DRD2) pour traiter leur maladie de Parkinson développaient la DMLA néovasculaire plus tard dans leur vie et nécessitaient moins d’injections intravitréennes.
En effet, les patients traités avec ces médicaments pour leur maladie de Parkinson déclaraient la maladie à 83 ans au lieu de 79 ans pour les autres patients.
« Ces résultats ouvrent des perspectives inédites pour les patients atteints de DMLA dans sa forme humide. Nous avons maintenant une piste sérieuse pour retarder l’évolution de cette maladie et réduire le fardeau des traitements actuels », explique Florian Sennlaub, directeur de recherche Inserm à l’Institut de la vision (CNRS/Sorbonne Université/Inserm).
Thibaud Mathis, professeur des universités et praticien hospitalier dans le service d’ophtalmologie de l’hôpital de la Croix-Rousse – Hospices civils de Lyon, et chercheur à l’Université Lyon 1, ainsi qu’au sein de l’Institut de la vision abonde dans le même sens :
« Ces résultats suggèrent que les médicaments dopaminergiques, au-delà de leur rôle dans la maladie de Parkinson, pourraient avoir un effet bénéfique dans la prévention et le traitement de la DMLA néovasculaire. »
Même si des études cliniques plus approfondies seront nécessaires pour confirmer ces résultats et évaluer l’efficacité et la sécurité de ces médicaments dans le traitement de la DMLA, cette découverte ouvre de nouvelles perspectives encourageantes pour la lutte contre la forme néovasculaire, offrant l’espoir d’un traitement plus efficace et moins contraignant pour les patients.
Deux formes de DMLA :

La DMLA humide est caractérisée par la prolifération de nouveaux vaisseaux dysfonctionnels sous la rétine. Le sang peut se diffuser à travers leurs parois et conduire à la formation d’un œdème maculaire. Du sang s’échappe parfois de celui-ci et entraîne l’apparition d’hémorragies rétiniennes.
La forme humide de la DMLA évolue rapidement si elle n’est pas prise en charge. Auparavant, une perte de vision centrale pouvait apparaître en quelques semaines ou même quelques jours. Ce processus peut aujourd’hui être stoppé grâce à des médicaments (anti-VEGF) injectés dans l’œil, qui inhibent la croissance de nouveaux vaisseaux. Néanmoins, après plusieurs années de traitement, la maladie peut évoluer vers une forme atrophique.
Dans la DMLA atrophique ou « sèche avancée », les photorécepteurs de la macula disparaissent progressivement, suivis par les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien. Ce processus génère des trous de taille croissante dans la macula, visibles par une simple observation de la rétine (fond d’œil). Ce processus est lent et il s’écoule en général entre cinq et dix ans avant que le patient ne perde sa vision centrale. Actuellement, aucun traitement pour cette forme de DMLA n’est autorisé en Europe.
Des formes mixtes de la maladie peuvent être observées, et chacune de ces deux formes peut précéder l’apparition de la seconde.
[1]Ce travail est le fruit d’une collaboration avec des équipes de l’université et du CHU de Lyon, de l’université de Bourgogne et de l’Institut du cerveau à Paris.
[2]Levodopa Is Associated with Reduced Development of Neovascular Age-Related Macular Degeneration, Max J Hyman et al. Ophthalmology retina 2023
[3]Les médicaments dopaminergiques apportent la dopamine nécessaire au fonctionnement du cerveau. Dans la maladie de Parkinson, la dopamine va diminuer l’intensité des tremblements, de la rigidité et de l’akinésie.
[4] Il s’agit des données du Système national des données de santé (SNDS).

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