Alcoolisation fœtale : Un organe inattendu entre en scène

SCIENCE 11.02.2019

Une équipe rouennaise a montré que le placenta constituait un formidable témoin des troubles du neurodéveloppement chez les enfants exposés à l’alcool durant la grossesse. Il recèle un nouveau biomarqueur

biomarqueur
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
qui permet de repérer des anomalies de l’angiogenèse cérébrale.

Si l’on sait depuis les années 1960 que la consommation d’alcool chez les femmes enceintes peut provoquer des malformations du fœtus, la recherche clinique n’a pas encore permis de déterminer avec précision dans quelles conditions ces troubles pouvaient survenir.
Plusieurs facteurs sont débattus : stade de la gestation, fréquence et quantité d’alcool absorbé, tendance au binge drinking. Mais les effets de l’exposition seront très variables en fonction des individus. Cette incertitude incite hélas les familles à relativiser les risques encourus, même dans les populations sensibilisées. En outre, le slogan "zéro alcool" est parfois perçu comme une injonction exagérée, culpabilisante voire infantilisante.
"Pourtant, il n’existe pas d’effet de seuil pour l’exposition à l’alcool. Il est toxique tout au long du développement, précise Bruno Gonzalez, directeur de recherche Inserm*. Selon les périodes concernées, cette toxicité s’exprimera différemment : c’est ce que l’on appelle la fenêtre de vulnérabilité. Mais ce n’est pas parce que l’on en prend peu qu’il n’y aura pas d’effets." À la tête de l’équipe NeoVasc à Rouen, le chercheur en neurosciences étudie la formation des lésions cérébrales chez les nouveau-nés.

Au-delà du syndrome
La prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
des troubles causés par l’alcoolisation fœtale est élevée (19,8 cas pour 1 000 en Europe selon une méta-étude menée par des chercheurs de l’université de Toronto), et sans doute sous-estimée du fait des difficultés diagnostiques. Seule la forme la plus sévère, le syndrome d’alcoolisation fœtale, est couramment diagnostiquée pendant la grossesse car elle induit des déformations du crâne et du visage observables précocement par échographie. Toutefois, de nombreux enfants victimes de l’alcoolisation maternelle ne seront repérés que vers l’âge de 5-6 ans, à l’école, lorsqu’ils montreront des troubles de l’apprentissage et du comportement (hyperactivité, retards dans l’acquisition du langage, impulsivité...).
Dans ces cas-là, on perd plusieurs années de prise en charge, à une période où le cerveau est très plastique et pourrait récupérer une partie des fonctions lésées. "Sans prise en charge précoce, une part importante des enfants se trouvera en situation d’échec scolaire", regrette Bruno Gonzalez. Cependant, il n’est pas concevable de suivre tous les jeunes pour lesquels il y a eu suspicion d’exposition afin d’intervenir dès les premiers symptômes. Les travaux de l’équipe rouennaise se proposent d’apporter une réponse à ce problème par le développement d’une nouvelle génération de biomarqueurs de l’alcoolisation. "Jusqu’ici, on ne disposait que de biomarqueurs d’exposition, c’est-à-dire d’outils qui permettent de déterminer si l’enfant a été exposé à l’alcool grâce à la détection de composés témoignant de son métabolisme ou de sa toxicité, dans le foie notamment, ajoute le chercheur. Il nous fallait un biomarqueur qui puisse nous informer sur la qualité du neurodéveloppement, ce qui n’existait pas."
En étroite interaction avec le service de pédiatrie du CHU de Rouen dirigé par Stéphane Marret, son équipe a réussi à identifier un biomarqueur dans le placenta qui indique des anomalies de l’angiogenèse cérébrales cérébrale, c’est-à-dire de la formation des vaisseaux qui vont irriguer le système nerveux. "C’est un processus concomitant avec la neurogenèse du point de vue temporel et anatomique. Les vaisseaux ont un rôle de pourvoyeur d’énergie mais également de guide dans la migration de certaines populations de cellules nerveuses", explique Bruno Gonzalez. "En bref, il faut une vascularisation cérébrale correcte pour obtenir un neurodéveloppement correct." À partir d’un certain stade du développement, les chercheurs ont observé que l’angiogenèse avait été altérée chez tous les enfants exposés à l’alcool in utero : les vaisseaux étaient bien présents, mais de manière désorganisée. De même, les cellules nerveuses qui utilisent ces vaisseaux comme guide présentaient des anomalies. Restait à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui préludent à ces altérations.
L’équipe a examiné les familles de molécules qui entrent en jeu dans le contrôle de l’angiogenèse, comme le facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
de l’endothélium vasculaire (VEGF). L’alcool perturbe les récepteurs du VEGF dans le cerveau – notamment le VEGFR1. Or, il est l’unique récepteur d’un autre membre de la famille, le PLGF, ou facteur de croissance placentaire. Ce dernier est très difficilement détectable dans le cerveau, alors qu’il est présent en quantité dans le placenta : et s’il était sécrété dans le circulation sanguine du foetus, jouant un rôle dans l’angiogenèse cérébrale ? L’équipe a ainsi formulé l’hypothèse de l’existence d’une connexion placenta-cerveau qui serait effectivement perturbée par l’alcool. "Chez l’animal, nous sommes allés encore plus loin, nous avons pu démontrer la fonction de ce lien", précise le chercheur.

Placenta et cerveau, même combat
L’examen de placentas alcoolisés et non alcoolisés chez l’Homme et la souris a révélé qu’il y avait bien une relation entre les désordres vasculaires du placenta et ceux du cerveau. Le dosage du PLGF pouvait donc devenir l’indicateur d’une atteinte cérébrale de l’enfant, mais pas seulement : des études sur l’animal ont montré que réprimer ou amplifier l’expression du PLGF permettait de mimer les atteintes provoquées par l’alcool, ou de les corriger. "En plus de disposer d’un biomarqueur, nous avons un outil qui permet d’avoir une action sur les organes, ce qui est complètement nouveau, se réjouit Bruno Gonzalez. Nous avons donc déposé un brevet thérapeutique en complément d’un premier brevet biomarqueur. À présent, dans le cadre d’un troisième brevet, neurologique, nous nous demandons quel est l’impact de l’alcool et du PLGF placentaire sur la maturation et le positionnement de certaines populations de cellules nerveuses. Nous tenterons également de tester si la modulation du PLGF placentaire permet d’agir sur les troubles du comportement induits par l’alcoolisation in utero." Le placenta se révèle encore une fois un organe particulièrement intéressant car, détruit à la naissance, il permet des prélèvements faciles et non invasifs. On peut donc imaginer que cette nouvelle génération de biomarqueurs conviendrait à des stratégies de dépistage néonatal systématique. Reste qu’il faudra poursuivre les politiques de santé publique qui visent à diminuer la prévalence de la consommation d’alcool chez les femmes enceintes.
 
Un article à retrouver dans le prochain numéro du magazine de l'Inserm
 
Note :
*unité 1245 Inserm/Université de Rouen, Génomique
Génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
et médecine personnalisée du cancer et des troubles neurologiques, équipe NeoVasc
Sources :
S. Lange et al. JAMA Pediatrics, 2017 ; doi : 10.1001/jamapediatrics.2017.1919 k
Bulletin of the World Health Organization, 2017 ; 95 : 320-321
S. Jégou et al. Annals of Neurology, 2012 ; doi : 10.1002/ana.23699
M. Lecuyer et al. Acta Neuropathologica Communications, 2017 ; doi : 10.1186/s40478-017-0444-6

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Immunothérapie des cancers

Sous titre
Agir sur le système immunitaire pour lutter contre la maladie

Alors que les connaissances fondamentales sur l'immunologie des tumeurs ont récemment explosées, une nouvelle approche thérapeutique du cancer prend son essor : l'immunothérapie. Au lieu de s'attaquer directement aux cellules tumorales, l'idée est d'aider le système immunitaire à les reconnaître et les détruire.
Plusieurs stratégies sont d'ores et déjà utilisées dans le traitement de différents cancers, et les recherches en cours devraient permettre d'améliorer et étendre encore les possibilités. Un problème crucial reste toutefois à résoudre : celui de l'identification des patients chez lesquels ces traitements donnent de bons résultats. Sur ce sujet, de nombreuses pistes sont à l'étude, notamment à l'Inserm.
               
Dossier réalisé en collaboration avec Eric Vivier, équipe Cellules innées lymphoïdes, Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (unité 1104 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université), PU-PH Aix Marseille Université/Assistance publique des hôpitaux de Marseille, directeur scientifique d’Innate-Pharma.

Comprendre l'immunothérapie des cancers
L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui agit sur le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie. Dans le cas du cancer, elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans sa reconnaissance et sa destruction.
L’immunothérapie a connu un boom en cancérologie au cours de ces dix dernières années, en raison de l’explosion des connaissances fondamentales sur l’immunologie du cancer. En effet, cette maladie n’est plus considérée du seul point de vue de la tumeur, mais comme une maladie de l’environnement tumoral et du système immunitaire. C’est en manipulant ces derniers que les cellules tumorales prolifèrent hors de tout contrôle. Et c’est en comprenant comment elles y parviennent que les chercheurs peuvent aujourd’hui proposer de nouvelles solutions thérapeutiques.

Les cellules cancéreuses brouillent les signaux du système immunitaire
Les cellules cancéreuses provenant de l’organisme, certains scientifiques ont longtemps considéré qu’elles devaient échapper à la surveillance du système immunitaire. Des travaux parus dans les années 60 montrent qu’il n’en est rien !
Les cellules cancéreuses présentent de profonds remaniements génétiques qui leur permettent d’acquérir leurs propriétés malignes. Ainsi, elles se mettent à exprimer à leur surface des molécules spécifiques - des antigènes
antigènes
Molécule capable de déclencher une réponse immunitaire.
tumoraux - qui les distinguent des cellules saines et sont capables d’induire des réactions immunitaires. Néanmoins, au fur et à mesure que la maladie progresse, les cellules cancéreuses poursuivent leur transformation et s’adaptent à leur environnement pour l’exploiter à leur avantage et poursuivre leur multiplication. Ainsi, certains antigènes tumoraux immunogènes
immunogènes
Qui induit une réaction immunitaire.
cessent d’être exprimés : ce phénomène permet aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance du système immunitaire. Ces cellules se mettent en outre à produire de nouvelles protéines qui inactivent les défenses de l'organisme. Ainsi, le microenvironnement tumoral est généralement immunosuppresseur : il peut empêcher l’arrivée sur place des lymphocytes T, ou leur action. Plusieurs mécanismes de ce type ont été récemment décrits.
L’immunothérapie des cancers a pour but de "réveiller" le système immunitaire et de l’éduquer pour qu'il élimine les cellules cancéreuses. Cette approche se fonde sur l'utilisation de différents outils : vaccination, anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux, immunomodulateurs
immunomodulateurs
Médicament qui stimule ou freine le système immunitaire.
...

Les mécanismes clés de la réponse immunitaire antitumorale
Les mécanismes immunitaires mis en jeu dans la réponse antitumorale sont nombreux et complexes. L’un d'eux est fondamental : les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
reconnaissent les antigènes tumoraux et les présentent aux lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques afin de les activer. Ces lymphocytes parviennent ensuite dans le microenvironnement tumoral et éliminent spécifiquement les cellules cancéreuses, porteuses de ces antigènes. Cette réponse, dite "adaptative", est assortie d'une réponse "mémoire" qui permet d’améliorer la réactivité du système immunitaire en cas de nouvelle rencontre avec l’antigène tumoral. Mais la réponse antitumorale mobilise bien d’autres types cellulaires : cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes B, cellules Natural killer ou encore molécules d’inflammation comme les cytokines
cytokines
Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité.
.
Les différentes approches d’immunothérapie
Stimuler la réponse immunitaire globale
Des molécules solubles participent au fonctionnement du système immunitaire, en particulier les cytokines (famille de molécules comprenant notamment les interleukines
interleukines
Protéine du système immunitaire, servant de messagers entre les cellules qui le composent.
et les interférons). Synthétisées par certaines cellules en réponse à un signal, elles agissent à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Augmenter le nombre ou l’action de ces molécules est une stratégie utilisée pour renforcer la réponse immunitaire. Deux types de cytokines sont déjà utilisées dans ce but :
*         les interleukines 2 (IL-2), dans le cancer du rein avancé
*         l’interféron alpha 2b, certaines leucémies et myélomes, ainsi que dans des mélanomes
Les interleukines 2 présentent toutefois une toxicité importante, avec des syndromes inflammatoires sévères. Mais un laboratoire développe actuellement des IL-2 légèrement modifiées ("pégylées"), afin de réduire leurs effets indésirables sans altérer leur efficacité. Ces dernières sont très prometteuses avec plusieurs essais cliniques en cours dans plusieurs cancers.
Un autre moyen de stimuler la réponse immunitaire globale est l’utilisation de vaccins, notamment celle du BCG (vaccin antituberculeux). Son administration à des patients atteints de cancer de la vessie est associée à une réponse antitumorale prolongée sans que le mécanisme soit clairement identifié à ce jour. Il possède d'ailleurs une indication contre ce cancer en tant qu’agent thérapeutique.
Bloquer des signaux tumoraux spécifiques
Bloquer des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses ou dans leur microenvironnement permet de freiner les interactions entre les deux et, ainsi, la croissance tumorale. Plusieurs types d’anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans ce but, sous réserve que le patient présente bien la protéine ciblée au sein de sa tumeur.
Développés et utilisés depuis plus de vingt ans, ces anticorps monoclonaux se fixent sur des récepteurs spécifiques sur les cellules tumorales ou du micro-environnement, et inhibent leur activité. Le premier d’entre eux fut le rituximab indiqué dans certains lymphomes
lymphomes
Cancer du système lymphatique qui se développe aux dépens de lymphocytes.
. Cet anticorps monoclonal est dirigé́ contre la protéine CD20 exprimée par les lymphocytes B. Il produit un effet toxique sur ces cellules. Le trastuzumab est un autre anticorps, dirigé contre la protéine HER2 exprimée à la surface de des cellules de certains cancers du sein (environ 15%). Il bloque l’action de ce récepteur membranaire et inhibe la croissance tumorale. Le bevacizumab cible quant à lui la protéine VEGF et inhibe son action. Il s’agit d’un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
vasculaire, impliqué dans des cancers du poumon, du sein ou encore du côlon. Il en existe bien d’autres encore.
Plus récemment, des anticorps bispécifiques sont apparus. Ils reconnaissent deux molécules différentes à la fois et peuvent donc rapprocher deux types cellulaires, notamment une cellule cancéreuse et un lymphocyte T capable de la détruire. C’est par exemple le cas du blinatumomab indiqué dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques.
Certains anticorps monoclonaux sont appelés immunomodulateurs : ils lèvent les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. Ainsi, l’ipilimumab bloque l’interaction moléculaire CTL4A/B7 entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T qui bloque la réponse immunitaire. D’autres anticorps, dont le pembrolizumab ou encore le nivolumab, bloquent l’interaction PDL1/PD1 entre les cellules tumorales et les lymphocytes T qui rend les premières invisibles aux yeux des seconds. Ces mécanismes sont communs à plusieurs cancers et ces traitements récents ont des indications dans déjà sept types de cancers : poumon, rein, vessie, tête et cou, mélanome
mélanome
Tumeur maligne de la peau.
, maladie de Hodgkin et maladie de Merkel. Ils sont actuellement évalués dans de nombreux autres cancers. Injectés par voie sanguine, ces médicaments sont ont une action systémique sur les tumeurs primaires et les métastases. Mais en activant ainsi la réponse immunitaire, ces traitements ne sont pas dénués d’effets indésirables : ils sont en particulier associés à des réactions auto-immunes contre des cellules saines de l’organisme. En outre, le pourcentage de patients répondants est assez faible, de 20% à 40% selon les cancers. Mais des réponses remarquables et prolongées sont parfois observées chez des personnes atteintes de cancers avancés métastatiques.
Armer le système immunitaire contre la tumeur
*         La thérapie cellulaire et les cellules CAR-T
Une stratégie consiste à modifier génétiquement des cellules immunitaires du malade pour les armer contre la tumeur. Elle combine thérapie génique et thérapie cellulaire. Concrètement, des lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient et modifiés in vitro pour conduire à l'expression de récepteurs spécifiques à leur surface, qui reconnaissent un antigène tumoral. Une fois modifiées, ces cellules appelées CAR-T (pour Chimeric Antigen Receptor-T Cells), sont multipliées en laboratoire et réinjectées en grande quantité dans l'organisme du patient où elles partent détruire les cellules cancéreuses. Cette stratégie a connu un essor en 2017, avec la mise sur le marché de deux médicaments. L’un est indiqué dans les leucémies de l’enfant et du jeune adulte (avec 70% de réponses environ) et l’autre dans des lymphomes chez l’adulte.  Malheureusement, les résultats des essais sur les tumeurs solides sont assez décevants. Par ailleurs, la difficulté́ de fabriquer ces agents de façon sûre et efficace pour des dizaines de milliers de patients n’est pas résolue.
A lire aussi sur les cellules CAR-T
*         Les vaccins thérapeutiques
Le but de la vaccination thérapeutique est de stimuler et de diriger le système immunitaire spécifiquement contre les cellules cancéreuses, en lui présentant un antigène tumoral capables de déclencher une réaction immunitaire efficace. Ces vaccins anticancers sont personnalisés et adaptés à la tumeur du patient, selon son profil moléculaire. Plusieurs d’entre eux sont à l’essai, mais un seul est aujourd’hui commercialisé : le Sipuleucel-T, contre le cancer de la prostate. Pour cette approche, il est nécessaire de prélever des cellules dendritiques du patient à partir d’un échantillon sanguin. In vitro, elles sont mises en présence d’un antigène tumoral retrouvé dans 95% des cancers de la prostate (la phosphatase acide prostatique). Réinjectées dans l'organisme du patient, elles présentent cet antigène aux lymphocytes T pour déclencher une réponse cytotoxique
cytotoxique
Qui a un effet toxique sur les cellules.
contre les cellules cancéreuses. L’opération doit être renouvelée à trois reprises, à deux semaines d’intervalle.
Cette approche nécessite que le système immunitaire ne soit pas "verrouillé" par la tumeur. Si c’est le cas, une association avec un immunomodulateur doit être envisagée pour lever cette inhibition.
La vaccination anti-cancer présente un atout majeur : elle permet de déclencher une réponse immunitaire "mémoire" qui devrait théoriquement protéger le patient contre une rechute.

L’immunothérapie concerne bien d’autres domaines thérapeutiques
L’immunité est impliquée dans le contrôle de nombreuses maladies et l’immunothérapie est déjà utilisée dans plusieurs domaines :
*         Les maladies infectieuses bien sûr, avec les vaccins préventifs qui consistent à éduquer le système immunitaire pour qu'il soit en mesure de reconnaitre et d'éliminer un agent infectieux avant qu'une infection réelle se déclare. Cette vaccination met en jeu les lymphocytes mémoires, qui protègent durablement les personnes vaccinées. En outre, des premiers essais impliquant des immunomodulateurs ont produit des résultats encourageants contre le VIH. Des récepteurs inhibiteurs PD-1 ont en effet été décrits à la surface des lymphocytes T chez les malades du sida, et la levée de cette inhibition par des anticorps anti-PD-1 améliore la réponse antivirale.
*         Les maladies inflammatoires allergiques ou auto-immunes, correspondant respectivement à la perte de contrôle de la réaction immunitaire en cas d’exposition à un allergène ou à des cellules du soi. Les allergies se traitent déjà par immunothérapie (désensibilisation), en habituant le système immunitaire à tolérer un allergène par administration progressive de ce dernier. Le traitement des maladies auto-immunes fait également appel à une modulation du système immunitaire, grâce à des immunosuppresseurs ou des anticorps monoclonaux (anti-TNF alpha, anti-IL-1, anti-IL-6, anti-IL-12/IL-23...).
*         Les maladies neurodégénératives, et notamment la maladie d’Alzheimer. Plusieurs essais ont récemment fait appel à des anticorps monoclonaux ou à la vaccination thérapeutique pour favoriser l’élimination du peptidepeptideEnchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.

bêta amyloïde, malheureusement sans succès. Mais ses travaux suggèrent un rôle de l’inflammation et de l’immunité dans l’apparition de cette maladie. Cibler le système immunitaire deviendra probablement une nouvelle stratégie pour lutter contre elle.



Les enjeux de la recherche
Mieux comprendre la réponse immunitaire antitumorale
Beaucoup de travail reste à effectuer pour continuer à décrire l’immunité anticancer. Des équipes travaillent par exemple sur les lymphocytes T CD4. Cette population de lymphocytes n’a pas d’action directe sur les cellules cancéreuses, mais elle libère des molécules messagères de coopération cellulaire, favorisant la destruction des cellules cancéreuses.
A lire aussi sur ce sujet : Lionel Apetoh : Nous faisons le pari d’une nouvelle voie d’immunothérapie anticancéreuse
D’autres travaillent sur les chimiokines. Ces molécules attirent les cellules immunitaires vers les tissus inflammatoires et les tumeurs, mais elles peuvent être dégradées par des enzymes qui limitent ainsi l’afflux des lymphocytes T. Par exemple, la chimiokine CXCL10 est dégradée par l’enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) en cas de cancer. Des travaux précliniques montrent que la prise orale d’un inhibiteur de DPP4 ralentit le développement de plusieurs types de cancers chez la souris. Et l’association de cet inhibiteur avec un immunomodulateur accroit encore cet effet.
Enfin, plus de 300 récepteurs inhibiteurs ou activateurs du système immunitaire ont été identifiés à la surface des cellules immunitaires, modifiant l'activité de celles-ci en réponse à différents signaux. L’objectif est de comprendre toutes les étapes de ces cascades biologiques pour développer de nouveaux médicaments d’immunothérapie.

De nouveaux immunomodulateurs à l’essai
D’autres immunomodulateurs sont à l’étude, dont le monalizumab qui cible le NKG2A. Ce récepteur inhibiteur est présent à la fois à la surface des cellules NK et des lymphocytes T. En bloquant ce seul point de contrôle, le monalizumab restaure simultanément l’action des deux types cellulaires. Ce médicament est en cours d’évaluation en association au cetuximab, une thérapie ciblée contre le cancer de la tête et du cou.
Prédire la réponse aux immunomodulateurs
Seulement 20% à 40% des patients répondent aux immunomodulateurs. Plusieurs projets sont en cours pour tenter de comprendre pourquoi et pour identifier des facteurs prédictifs de la réponse à ces traitements. Les premiers résultats montrent que des tumeurs génétiquement instables avec un fort taux de mutations, ou encore les tumeurs fortement infiltrées en lymphocytes T sont plus vulnérables à l’immunothérapie.
L’intelligence artificielle est également mise à contribution, notamment à l’Inserm, pour découvrir des signatures biologiques de la réponse à ces traitements en combinant les données génétiques, biologiques et d’imagerie de la tumeur.
D’autres travaux portent sur la flore intestinale, largement impliquée dans l’immunité de chacun. Sa composition est associée à la réponse aux immunomodulateurs et des chercheurs Inserm travaillent sur un test prédictif de réponse à l’ipilimumab en fonction de la composition de la flore intestinale. Ce travail permet en outre d’envisager une modulation de la flore, pour restaurer l’effet antitumoral de l’immunothérapie chez les non répondeurs.

Identifier les patients répondeurs, une nécessité économique
Identifier les patients qui répondent aux traitements d’immunothérapie est une nécessité absolue. Il en va de l’efficacité de la prise en charge et de l’éthique, en évitant des pertes de chances pour le patient et des effets indésirables inutiles. Mais c’est également une nécessité économique. En effet, les nouveaux traitements sont vendus à des prix très élevés. Un traitement complet par Sipuleucel-T coûte environ 89 000 euros. Le coût d'un traitement par cellules CAR-T varie de 328 000 dollars à 420 000 dollars par patient. Avec les immunomodulateurs, on est autour de 75 000 euros par an et par malade. Ces coûts posent évidemment des problèmes d’accès et de prise en charge par les assurances, en particulier parce qu’ils ne sont efficaces que chez une fraction des patients et qu'ils n’apportent pas toujours un bénéfice majeur.

Des cellules CAR-T standardisées
Développer un traitement individualisé par des cellules CAR-T pour chaque patient est un processus long et complexe. Des chercheurs expérimentent le transfert de lymphocytes provenant de donneurs sains, et non du patient lui-même, portant des antigènes tumoraux fréquemment rencontrés. Ces cellules "standardisées" pourraient être produites à l’avance et seraient disponibles à tout moment. Un premier essai clinique, débuté en 2016, teste actuellement cette stratégie chez des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL-B).

De nouveaux vaccins thérapeutiques attendus
Plusieurs vaccins thérapeutiques sont en cours d’essais cliniques. Une équipe Inserm a par exemple développer un vaccin thérapeutique anticancer universel (UCPVax pour Universal Cancer Peptide) : l'approche consiste à injecter dans le sang des patients des fragments de télomèrase, une protéine fortement exprimée par les cellules cancéreuses. Ces fragments de protéine déclenchent une réaction immunitaire qui stimule spécifiquement les lymphocytes T CD4, chefs d’orchestres de la réponse antitumorale. Ce vaccin est testé en association avec un anticorps anti-PD1 dans le cancer du poumon non à petites cellules au stade métastatique (essai de phase II).
A terme, les cliniciens envisagent de combiner les immunothérapies entre elles et avec d'autres traitements (chimiothérapie, thérapie ciblée ou encore radiothérapie). En 2018, une association chimiothérapie/anticorps anti-PD-1 a par exemple obtenu une autorisation de lise sur le marché dans le traitement du cancer du rein avancé.

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Un nouveau composant du sang révélé
| 20 JANV. 2020 - 11H12 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Le sang que l’on pensait si bien connaître contiendrait-il en fait des éléments jusque-là indétectables ? C’est ce que montrent les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Montpellier et de l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM) au sein de l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, qui pour la première fois ont mis en évidence la présence dans la circulation sanguine de mitochondries complètes et fonctionnelles. Ces organites responsables de la respiration des cellules n’étaient jusqu’à présent retrouvés hors de ces dernières que dans des cas très particuliers. Ces résultats parus dans The FASEB Journal apportent des connaissances inédites en physiologie et ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Les mitochondries sont des organites situés dans les cellules eucaryotes. Lieu de la respiration cellulaire, elles sont les “batteries” des cellules et jouent un rôle majeur dans le métabolisme énergétique et la communication intercellulaire. Elles ont la particularité de posséder leur propre génome, transmis uniquement par la mère et distinct de l’ADN contenu dans le noyau. Les mitochondries peuvent parfois être observées hors des cellules sous forme de fragments encapsulés dans des microvésicules. Dans certaines conditions très spécifiques les plaquettes sont également capables de libérer des mitochondries intactes dans l’espace extracellulaire.

Les travaux d’une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Alain R. Thierry à l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (Inserm/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier) viennent aujourd’hui bouleverser les connaissances sur cet organite, en révélant que des mitochondries extracellulaires, complètes et fonctionnelles, se trouvent en fait en circulation… dans le sang !

Les chercheurs se sont appuyés sur des résultats antérieurs ayant montré que le plasma sanguin d’un individu en bonne santé contenait jusqu’à 50 000 fois plus d’ADN mitochondrial que d’ADN nucléaire. Ils ont posé l’hypothèse que, pour qu’il soit ainsi détectable et quantifiable dans le sang, l’ADN mitochondrial devait y être protégé par une structure suffisamment stable. Afin d’identifier cette dernière, une centaine d’échantillons de plasma sanguin ont été analysés.
Ces analyses ont révélé la présence dans la circulation sanguine de structures hautement stables contenant des génomes mitochondriaux entiers. Après examen de leur taille, de leur densité ainsi que de l’intégrité de l’ADN mitochondrial qu’elles contenaient, ces structures observées en microscopie électronique (jusqu’à 3,7 millions par ml de plasma sanguin) se sont révélées être des mitochondries intactes et fonctionnelles.

Tout au long de ces travaux qui ont nécessité 7 ans de recherche, un maximum de possibilités techniques et méthodologiques ont été utilisées pour valider cette présence dans le sang de mitochondries extracellulaires circulantes.

« Lorsque l’on considère le nombre élevé de mitochondries extracellulaires que nous avons trouvées dans le sang, on peut se demander pourquoi cela n’a pas été découvert auparavant, note Alain R. Thierry. Notre équipe a accumulé une expertise dans la détection spécifique et sensible d’ADN dans le sang en travaillant notamment sur la fragmentation de l’ADN extracellulaire dérivé des mitochondries », ajoute-t-il.
Mais quel rôle tiennent ces mitochondries extracellulaires ? La réponse pourrait être liée à la structure de l’ADN mitochondrial, similaire à celle de l’ADN bactérien, ce qui lui confère la capacité d’induire des réponses immunitaires et inflammatoires. Partant de ce constat, les chercheurs avancent l’hypothèse que ces mitochondries circulantes pourraient être impliquées dans de nombreux processus physiologiques et/ou pathologiques nécessitant une communication entre les cellules (comme les mécanismes d’inflammation par exemple). En effet, des études récentes ont démontré la capacité de certaines cellules à échanger des mitochondries entre elles, comme par exemple les cellules souches avec des cellules endommagées. « Les mitochondries extracellulaires pourraient effectuer plusieurs tâches en tant que messager pour l’ensemble de l’organisme », précise Alain R. Thierry.

En plus de son importance pour les connaissances en physiologie, cette découverte pourrait conduire à une amélioration du diagnostic, du suivi ou du traitement de certaines maladies. En effet, l’équipe de recherche se penche à présent sur l’évaluation des mitochondries extracellulaires en tant que biomarqueurs dans le diagnostic prénatal non invasif et le cancer.

Ces travaux bénéficient du soutien du SIRIC Montpellier Cancer (Inserm/CNRS/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier/CHU de Montpellier/Université Paul Valéry) financé par l’Inserm, l’INCa et la DGOS.

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Philippe Bousso observe la danse du système immunitaire

Philippe Bousso utilise des techniques d’imagerie très poussées pour observer les réactions du système immunitaire, en direct sur des animaux vivants. Un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Starting Grant) lui a permis de décrire de nombreux mécanismes associés à des processus tels que ceux mis en jeu lors de traitements anticancéreux, de greffes ou encore d’infections cutanées.


Observer en direct et in vivo la valse du système immunitaire en cas d’infection ou de cancer : telle est la performance de Philippe Bousso. Tout à commencer au cours de son post-doc à l’université de Berkeley, aux Etats-Unis. Ce diplômé de l’école Polytechnique, docteur en immunologie, a alors l’idée originale de filmer les réponses immunitaires en direct, sur des modèles vivants, pour mieux les étudier. "Jusque-là, les chercheurs avaient le choix entre l’observation in vitro, ou alors in vivo mais de façon ponctuelle, après avoir euthanasié l’animal pour récupérer l’organe à étudier. Dans tous les cas, le milieu naturel était sacrifié. Or, on sait bien que le comportement des cellules change selon leur environnement", rappelle le chercheur. Avec l’équipe du laboratoire, il se met donc au travail pour mettre au point des protocoles d’imagerie biphotonique permettant de visualiser en temps réel les réponses immunitaires dans les organes d’animaux simplement endormis.
À son retour en France, en 2005, le jeune chercheur remporte un appel d’offre lui permettant de monter sa propre équipe autour de cette nouvelle technique d’observation, à l’Institut Pasteur. Sur la base de premiers résultats, il monte une demande de financement auprès du Conseil européen de la recherche (ERC). En 2010, il obtient un Starting Grant de près d’un million cinq cent mille euros sur cinq ans : son projet vise à étudier les lymphocytes T et les cellules Natural Killers impliquées dans les réponses aux infections et aux cancers. Il utilise des modèles animaux de leishmaniose, maladie causée par une infection parasitaire, et d’autres modèles de tumeurs solides et de lymphomes
lymphomes
Cancer du système lymphatique qui se développe aux dépens de lymphocytes.
.
Des travaux très productifs et un second financement pour les poursuivre
Philippe Bousso et son équipe décrivent alors les mouvements et les interactions de ces cellules, mais également leurs moyens de communication dans ces différentes situations. En cinq ans, les travaux sont très productifs, avec une vingtaine de publications à la clé. Ils ont par exemple permis de :
*         découvrir le mode d’action d’une immunothérapieimmunothérapieTraitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).

(anti-CD20) dirigée contre le lymphome,
*         comprendre pourquoi des greffes de cellules souches hématopoïétiques pouvaient entrainer une maladie du greffon contre l’hôtemaladie du greffon contre l’hôteComplication grave qui survient suite à une greffe de moelle osseuse, lorsque les cellules immunitaires du donneur se mettent à attaquer l’organisme du receveur.

dans certains organes,
*         identifier un mécanisme responsable du rejet de greffe,
*         décrire comment les cytokinescytokinesSubstance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité. 

se propagent pour contrôler une infection parasitaire dans la peau.
Mais cinq années sont vite écoulées et le chercheur souhaite aller plus loin. En 2016, il décide donc de soumettre un nouveau dossier à l’ERC. Cette fois, il entend provoquer des situations immunitaires non naturelles pour observer leurs effets en cas d’infection ou de cancer. "Nous allons manipuler les cellules immunitaires en même temps qu’on les observe grâce à la combinaison de techniques d’optogénétique et d’imagerie. L’optogénétique permet de modifier génétiquement des cellules, pour pouvoir commander certaines fonctions en les exposant à la lumière, précise-t-il. Cela permettra de progresser dans la compréhension des mécanismes immunitaires, et aussi peut être, dans un second temps, de découvrir des nouvelles pistes thérapeutiques". L’ERC vient de donner son accord pour ce second projet.
"Les financements de l’ERC offrent une réactivité unique qui permet de recruter rapidement des jeunes chercheurs de qualité pour travailler ensemble pendant plusieurs années. C’est vraiment un luxe ! La garantie financière qu’ils offrent permet par ailleurs de se consacrer pleinement au laboratoire et d’être proche des résultats au lieu de courir après d’autres sources de financement. Cela offre un avantage compétitif pour publier rapidement. Ces financements sont donc profitables non seulement pour celui qui en fait la demande, mais aussi pour les jeunes chercheurs. Dans mon équipe, deux d’entre eux ont pu ensuite monter leur propre laboratoire", illustre Philippe Bousso.

Pour en savoir plus sur Philippe Bousso et ses travaux
Philippe Bousso dirige l’équipe Dynamique des réponses immunes au sein de l’unité 1223 Inserm/Institut Pasteur.

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