Le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH

COMMUNIQUÉ | 17 JUIL. 2015 - 10H36 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

Le diabète joue-t-il un rôle dans le déclin des fonctions cognitives chez les personnes vivant avec le VIH ? Les chercheurs de l’Unité 897 “Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique” (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 en collaboration avec le CHU de Bordeaux  montrent pour la première fois qu’une relation existe entre le diabète et les troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces troubles touchent principalement les fonctions faisant appel à la mémoire et à la réactivité et apparaissent dès le stade pré-diabétique (hyperglycémie). Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) et réalisés au sein de la cohorte ANRS Aquitaine sont publiés dans la revue Neurology.


Les personnes vivant avec le VIH présentent, dans 20 à 50 % des cas, des troubles neuro-cognitifs légers et ce même lorsque leur charge virale est bien contrôlée par le traitement antirétroviral. Les causes de ces troubles sont encore mal connues : âge ou facteurs de risque « traditionnels » (niveau d’éducation, facteurs de risque vasculaires comme le diabète), infection par le VIH, ou traitement antirétroviral.

En population générale, plusieurs études ont démontré qu’il existait un lien entre diabète et déclin cognitif chez les personnes âgées. La prévalence du diabète chez les personnes vivant avec le VIH étant entre 5 et 10 %, le diabète pourrait-il être l’une des explications aux troubles cognitifs ? Une étude menée par l’équipe du Pr Geneviève Chêne au sein de l’Unité 897 “Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique” (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 avec le CHU de Bordeaux s’est appuyée sur la cohorte ANRS Aquitaine pour répondre à cette question. Elle révèle pour la première fois que le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) viennent d’être publiés dans la revue Neurology.

La cohorte ANRS Aquitaine compte près de 9 000 patients répartis au sein de 13 services hospitaliers publics, tous localisés en Aquitaine. L’objectif de cette cohorte est d’étudier l’histoire naturelle et sous traitement de l’infection à VIH-1. Pour cette étude, qui s’est déroulée au sein de 5 centres cliniques du CHU de Bordeaux entre juin 2007 et novembre 2009, 400 personnes vivant avec le VIH ont été incluses. Elles ont été suivies pendant  deux ans. Des examens cliniques (repérage et validation des maladies cérébrovasculaires et cardiaques, des traitements utilisés, des activités), des prises de sang, ainsi que 10 tests évaluant les performances cognitives et motrices ont été réalisés.
Parmi ces 400 personnes, 39 étaient diabétiques et 33 avaient une hyperglycémie signalant un stade “pré-diabétique”.

Les résultats montrent que les patients diabétiques étaient moins performants que les patients non diabétiques lors des tests impliquant la mémoire, les fonctions exécutives, l’attention, la vitesse psychomotrice, le langage et la dextérité manuelle. Sur les deux ans de suivi, les chercheurs ont constaté un léger déclin de la fonction exécutive et de la mémoire chez ces patients.
Chez les personnes vivant avec le VIH et ayant une hyperglycémie (stade pré-diabétique), les performances sont globalement moins bonnes que chez les personnes non diabétiques.

La prise en compte d’autres paramètres tels que les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, surpoids, hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie) ne change pas ces résultats.
Cette étude met en évidence pour la première fois l’impact du diabète et du stade pré diabétique sur les performances cognitives des personnes vivant avec le VIH. « La recherche fondamentale doit prendre le relais pour explorer les mécanismes physiopathologiques qui sont en jeu. En particulier, pour objectiver si des lésions des microvaisseaux sanguins par l’hyperglycémie permanente sont accélérées par le virus du VIH lui-même. Les conséquences du VIH sur l’activation immunitaire, et certaines prédispositions génétiques doivent également être étudiées. » explique le Pr Geneviève Chêne.
Ces résultats montrent d’ores et déjà qu’une prise en charge active est nécessaire.

Geneviève Chêne ajoute : « Tout comme en population générale, il est crucial de renforcer le dépistage du diabète et la prévention auprès des personnes vivant avec le VIH. Avoir une alimentation saine, maitriser son poids et pratiquer une activité physique sont des recommandations universelles ».

   DOCUMENT        inserm        LIEN

Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.
Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Un nouvel anticorps “2 en 1” efficace contre le cancer

COMMUNIQUÉ | 29 NOV. 2018 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Monalizumab ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers par immunothérapie. Une équipe  internationale de chercheurs dirigée par Eric Vivier  et associant l’Inserm, le CNRS et Aix Marseille Université (au sein du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy), les sociétés Innate Pharma et MedImmune, en collaboration avec l’Assistance publique des Hôpitaux de Marseille, l’Institut Curie, le centre Léon Bérard, Abramson Cancer Center révèle le potentiel de ce nouvel anticorps médicamenteux (de la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) qui, non seulement restaure l’activité anti-cancéreuse des deux principaux lymphocytes tueurs de tumeurs mais augmente aussi l’efficacité de traitements déjà existants. Chez la souris comme chez l’Homme, cet anticorps utilisé en combinaison avec une immunothérapie déjà existante, a permis de stopper l’évolution de la maladie et d’augmenter le taux de survie dans plusieurs types de cancers. Ces travaux sont publiés dans Cell.

L’immunothérapie a changé la donne dans plusieurs cancers de mauvais pronostic : mélanome métastatique, cancer avancé du rein, de la vessie, lymphome de Hodgkin, cancers de la tête et du cou, du poumon non à petites cellules… Ces progrès sont le fruit d’une première génération d’anticorps d’immunothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, qui sont capables de régénérer les défenses immunitaires de l’organisme pour détruire les tumeurs. Pour cela, ils agissent sur des points de contrôle stratégiques, sorte de “freins moléculaires” que les lymphocytes T expriment à leur surface en temps normal pour éviter une suractivité du système immunitaire. Dans le cas du développement d’un cancer, la tumeur détourne l’usage normal de ces freins à son avantage, déclenchant l’arrêt total du fonctionnement des lymphocytes T : le système immunitaire n’est alors plus capable de détruire les cellules cancéreuses qui prolifèrent. De manière assez schématique, en empêchant la tumeur d’agir sur ces points de contrôle, l’immunothérapie rétablit le fonctionnement naturel des lymphocytes T qui vont alors retrouver leur rôle de destructeurs de tumeur.
Si les bénéfices cliniques de ces traitements sont spectaculaires, cette 1ère génération d’immunothérapie ne fonctionne que chez 20% des patients sans que l’on sache pourquoi. Chercheurs, cliniciens et industriels travaillent désormais main dans la main pour faire en sorte de surmonter les résistances à cette première génération d’inhibiteurs de points de contrôle. La stratégie vise à mobiliser simultanément d’autres points de contrôle de la réponse immunitaire et d’autres lymphocytes tueurs mais aussi à combiner les immunothérapies, entre elles ou avec d’autres traitements standards (chimiothérapie, radiothérapie et thérapies ciblées).

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré le potentiel prometteur d’un nouvel anticorps : le monalizumab.
L’anticorps monalizumab est capable de neutraliser directement un point de contrôle très important exprimé conjointement à la surface des cellules NK de l’immunité innée et des lymphocytes T de l’immunité adaptative : NKG2A. En bloquant ce seul point de contrôle, monalizumab restaure ainsi simultanément l’action des deux immunités.

Chez la souris, les scientifiques ont alors démontré qu’utilisé en combinaison avec une immunothérapie de 1ère génération, monalizumab améliore de manière intéressante les résultats des traitements. En effet, ce dernier potentialise l’action de l’anticorps durvalumab qui cible un mécanisme d’inhibition complémentaire de celui de NKG2A : la voie PD1/PDL1. Le taux de survie observé est ainsi augmenté : 60% de survie quand le monalizumab  est utilisé en combinaison avec durvalumab contre 40% lorsque durvalumab est utilisé seul.

Chez l’Homme, dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, monalizumab stimule l’un des mécanismes d’action du cetuximab, le traitement de référence des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou. L’analyse des premières données de l’essai confirment les bénéfices de cette combinaison : l’évolution du cancer est stoppée chez 25 % des patients traités alors que les données d’autres essais rapportent 13 % lorsque cetuximab est utilisé seul. «En actionnant simultanément les mécanismes d’inhibition et d’activation des cellules NK nous sommes parvenus à augmenter significativement l’efficacité du meilleur standard de traitement disponible sans générer de nouveaux effets secondaires» se félicite Eric Vivier. Pour les chercheurs, il s’agit de l’identification du premier inhibiteur de points de contrôle immunitaire à large spectre qui est capable non seulement d’avoir sa propre action sur les cellules cancéreuses mais qui potentialise également l’action d’autres traitements.

    DOCUMENT        inserm        LIEN

Fièvre de la Vallée du Rift : un exemple de lutte contre les maladies virales émergentes

COMMUNIQUÉ | 28 SEPT. 2020 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE

Maladie virale à l’origine d’épidémies importantes, principalement en Afrique, la fièvre de la Vallée du Rift (FVR) se transmet du bétail à l’humain. Classée maladie prioritaire émergente par le programme R&D Blueprint de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2015, sa dynamique de transmission avait pourtant jusqu’ici été peu étudiée. Dans le cadre d’une collaboration multidisciplinaire, des chercheurs et professionnels de la santé publique de l’Inserm, de Santé publique France et du Cirad avec le soutien du consortium REACTing ont développé un modèle mathématique pour étudier la dynamique de l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019 et quantifier pour la première fois l’impact bénéfique de la vaccination du bétail. Ces travaux sont publiés dans la revue PNAS.

Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit, les recherches pour mieux comprendre les maladies émergentes et les zoonoses, pathologies infectieuses transmissibles de l’animal à l’humain, n’ont jamais été aussi importantes.

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une maladie virale zoonotique que l’on retrouve principalement dans certaines régions d’Afrique, à Mayotte et dans la péninsule arabique. Elle touche majoritairement le bétail, provoquant des vagues de fausses couches et une mortalité élevée chez les animaux les plus jeunes. Les humains peuvent quant à eux être infectés par contact direct avec les fluides corporels d’animaux contaminés ou par piqûres de moustiques infectés à partir d’animaux malades. A ce jour, aucune contamination interhumaine n’a été rapportée. Si la plupart des patients développent des formes asymptomatiques ou bénignes, la maladie peut dans de rares cas (1 à 3 % des patients) évoluer vers des formes graves, caractérisées par des troubles oculaires et méningés ainsi que par une fièvre hémorragique menant parfois au décès.
Problème de santé publique majeur dans certains pays, la FVR fait partie depuis 2015 de la liste des maladies prioritaires émergentes de l’OMS, ce qui implique un développement accéléré des moyens de contrôle épidémique. Alors que la recherche de vaccins pour le bétail avance, l’impact potentiel de la vaccination sur les dynamiques épidémiques n’avait encore jamais été évalué.

L’équipe coordonnée par la chercheuse Inserm Raphaëlle Métras et sa collègue Marion Subiros de Santé publique France, s’est intéressée à l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019. Depuis 2008, la mise en place de deux dispositifs de surveillance sur cette île, l’un centré sur les animaux (avec l’aide des services vétérinaires de Mayotte et la Coopérative des éleveurs Mahorais CoopADEM), l’autre sur l’humain, a permis de collecter de nombreuses données de surveillance de qualité sur la FVR. Celles-ci portent sur la séroprévalence chez le bétail et sur l’épidémiologie humaine (nombre de cas humains, caractéristiques sociodémographiques, critères d’exposition à la maladie, géolocalisation).

Dans leur étude, les chercheuses et leurs collègues ont développé un modèle mathématique intégrant ces données collectées conjointement par les deux dispositifs de surveillance afin de reproduire la dynamique de transmission du virus pendant l’épidémie de 2018-2019. L’un des objectifs était de mieux comprendre comment le virus passait de l’animal infecté à l’Homme.

Les scientifiques montrent ainsi pour la première fois dans le cadre d’une épidémie de FVR que la transmission du virus à l’humain par le biais des moustiques a été plus importante que la transmission par contact direct avec le bétail infecté.  En faisant l’hypothèse que 30% de la population de Mayotte travaille dans le secteur agricole, jusqu’à 55 % des infections humaines auraient été causées par des piqûres de moustiques, contre 45 % des infections par exposition au bétail.

Aucune étude n’avait jusqu’ici apporté des chiffres sur la répartition des transmissions par piqûres de moustique versus les transmissions par contact direct chez l’humain.

L’équipe a également modélisé l’impact potentiel d’une vaccination du bétail pour réduire l’ampleur de l’épidémie avec un vaccin adapté ayant les caractéristiques visées par le programme Blueprint de l’OMS (l’efficacité vaccinale notamment).  Les résultats du modèle montrent que vacciner 20 % du bétail pourrait réduire le nombre de cas humains de 30 %. Des campagnes de vaccination précoces et massives du bétail seraient donc une mesure essentielle dans la diminution de l’incidence de la maladie chez l’humain.
Dans un contexte où les épidémies de maladies zoonotiques et émergentes ne cessent de se succéder, ces travaux illustrent l’importance de la mise en œuvre d’une approche « One Health », abordant de façon systémique et unifiée la santé publique, animale et environnementale aux échelles locales, nationales et planétaire.« L’urgence sanitaire associée à la pandémie de Covid-19 doit nous contraindre à repenser la manière dont nous envisageons les liens entre santé humaine, animale et environnementale. Nos travaux mettent en lumière la valeur ajoutée d’une approche multidisciplinaire et intégrée quantitative One Health dans la lutte contre les zoonoses. Ils donnent aussi des pistes pour améliorer la surveillance et la recherche sur les maladies infectieuses émergentes », conclut Raphaëlle Métras.

   DOCUMENT        inserm        LIEN