Régénérer les neurones perdus, un pari réussi pour la recherche

COMMUNIQUÉ | 30 SEPT. 2021 - 13H57 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
De nombreuses pathologies du système nerveux central sont associées à une mort de neurones sans que le cerveau ne soit capable de les régénérer. Ce phénomène est notamment observé dans la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, suite aux accidents vasculaires cérébraux mais aussi dans certaines formes d’épilepsies. Comment régénérer ces neurones perdus ? C’est à cette question qu’a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 à l’Institut Cellule Souche et Cerveau, en collaboration avec le King’s College de Londres. En utilisant un modèle animal d’épilepsie, les chercheurs et chercheuses sont parvenus à transformer des cellules non-neuronales présentes dans le cerveau en nouveaux neurones inhibiteurs qui permettent de diminuer de moitié l’activité épileptique chronique. Ces travaux permettent d’envisager à terme un effet thérapeutique de cette stratégie. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Cell Stem Cell
Notre cerveau est globalement dépourvu de capacités régénératives pour remplacer les neurones endommagés ou perdus. L’objectif de la médecine régénérative est de remplacer les cellules perdues afin de corriger les troubles fonctionnels associés à la perte de ces cellules. La reprogrammation cellulaire directe (par opposition à la reprogrammation en cellules souches pluripotentes induites) a émergé comme une stratégie innovante qui consiste à « reprogrammer » l’identité de certaines cellules non-neuronales présentes au sein même du cerveau malade pour les transformer en neurones. Pour que cette stratégie puisse être efficace, les défis sont nombreux. Les nouveaux neurones doivent s’intégrer dans les réseaux de neurones survivants et prendre le relai des neurones qu’ils remplacent afin de corriger les troubles pathologiques.
C’est cette stratégie qui est explorée dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Stem Cell. Une équipe de chercheurs associant l’Inserm, le CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 est ainsi parvenue à transformer des cellules gliales du cerveau en nouveaux neurones dans un modèle de souris atteint d’épilepsie mésio-temporale, la forme d’épilepsie pharmaco-résistante la plus fréquente chez l’Homme.

Les cellules gliales en prolifération : une source cellulaire pour générer des neurones
Lors de la mort neuronale, comme observée dans le cas de l’épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte, les cellules gliales présentes dans l’environnement direct des neurones endommagés réagissent en se multipliant sans que cette réponse gliale ne résolve le problème.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont eu l’idée de tirer parti de cette prolifération et d’utiliser ces cellules gliales surnuméraires. Dans un premier temps, il a fallu identifier des gènes permettant de transformer ces cellules gliales en neurones inhibiteurs, dont la perte joue un rôle clé dans la survenue des crises épileptiques, afin de rétablir l’équilibre des activités neuronales qui a été impacté. Les chercheurs ont ainsi sélectionné des gènes connus pour être impliqués dans la genèse de ces neurones inhibiteurs durant le développement.
En forçant l’expression de ces gènes, ils ont pu reprogrammer l’identité des cellules gliales pour en faire des neurones dits « neurones induits », dont les propriétés sont comparables à ceux disparus dans la maladie. Grâce à une chirurgie stéréotaxique[1], les gènes ont été insérés directement dans le cerveau des souris au niveau du foyer épileptique à l’aide de vecteurs viraux désactivés induisant la reprogrammation des cellules gliales. En quelques semaines, la grande majorité de ces cellules gliales ayant reçu les gènes s’étaient transformées en nouveaux neurones.

Des neurones fonctionnels intégrés dans le réseau épileptique
Les résultats de l’étude indiquent que les neurones induits adoptent une identité de neurones inhibiteurs qui présentent un ensemble de caractéristiques moléculaires comparables à celles des neurones qui ont dégénéré dans l’épilepsie.
Grâce à des enregistrements électrophysiologiques, les scientifiques ont pu confirmer qu’il s’agissait bien de neurones fonctionnels, capables d’inhiber les neurones voisins responsables des crises, réduisant ainsi leur activité. Puis, grâce à des traçages des connexions entre les neurones, ils ont pu déterminer que les neurones induits étaient pleinement intégrés dans le réseau épileptique mais également plus largement dans le cerveau.
Enfin, grâce à des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) réalisés dans le foyer des crises, les chercheurs ont pu montrer chez les souris reprogrammées une réduction de moitié des crises épileptiques.

« Ces résultats révèlent ainsi le potentiel thérapeutique de cette stratégie de reprogrammation cellulaire pour combattre une pathologie comme l’épilepsie mésio-temporale. Une aubaine dans le cas précis de cette maladie alors que 30% des patients qui en sont atteints sont réfractaires aux traitements pharmacologiques », explique Christophe Heinrich, concepteur de l’étude.

Même si la route est encore longue avant d’aboutir à une réelle transposition de ces recherches aux patients, cette étude met en lumière la reprogrammation des cellules gliales en neurones comme une nouvelle stratégie capable de modifier une pathologie telle que l’épilepsie, mais qui pourrait se généraliser à d’autres pathologies dévastatrices de notre cerveau.

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Dépression : par quel mécanisme agit l’électroconvulsivothérapie ?

PUBLIÉ LE : 26/09/2018


        ACTUALITÉ SCIENCE
L’électroconvulsivothérapie correspond à l’application de courants électriques à la surface du cerveau. Chez les patients atteints de dépression sévère, elle permet de réduire les symptômes et montre une très bonne efficacité. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec des psychiatres du CHU de Grenoble, viennent de comprendre pourquoi.

Pourquoi l’électroconvulsivothérapie soulage-elle les patients atteints de dépression sévère ? Une équipe de l’Institut des neurosciences de Grenoble*, dirigée par Annie Andrieux, apporte d’importants éléments de réponse à cette question. L’électroconvulsivothérapie est un traitement par chocs électriques administrés sous anesthésie, à l’aide d’électrodes placées sur le cerveau. Elle est indiquée chez les patients souffrant de dépression sévère résistante aux traitements pharmacologiques. Elle est aussi utilisée en situation d’urgence, en raison de sa rapidité d’action par rapport aux médicaments dont le bénéfice s’observe après plusieurs semaines. Si son efficacité a été prouvée en clinique, son utilisation est longtemps restée empirique : médecins et chercheurs ignoraient tout de son mécanisme d’action.

Un modèle de souris dépressives
Des travaux menés chez des animaux sains suggéraient une modification du microenvironnement cérébral, notamment une augmentation de la prolifération cellulaire et de la production de facteurs neurotrophiques, des protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones. Mais pour aller plus loin et explorer l’effet de l’électroconvulsivothérapie en situation « réelle », les chercheurs devaient pouvoir travailler avec des animaux malades. Or l’équipe d’Annie Andrieux possédait justement un modèle de souris présentant des troubles comportementaux qui rappelaient certains symptômes de la dépression humaine, en particulier un manque de motivation sévère et chronique. Les chercheurs ont donc utilisé ce modèle pour démarrer un programme de recherche translationnelle visant à comprendre les mécanismes d’action de l’électroconvulsivothérapie. Ils ont travaillé en lien étroit avec Jérôme Holtzmann, psychiatre au CHU de Grenoble pour qui l’électroconvulsivothérapie est une pratique clinique habituelle, et en collaboration avec Marie-Francoise Suaud-Chagny, responsable d’une équipe de recherche en psychiatrie translationnelle à Lyon**. Le programme a reçu le soutien de la région Rhône Alpes Auvergne***.
A l’image de la cure initiale effectuée chez les patients, les chercheurs ont administré aux rongeurs une série de chocs électriques à raison de 5 sessions par semaine pendant 15 jours. En soumettant les animaux à différents tests comportementaux, de motivation, de mobilité/curiosité, ils ont observé une amélioration des symptômes en fin de traitement. Néanmoins, après environ un mois les souris ont rechuté, comme cela s’observe en clinique. Les patients rechutent en effet généralement quatre à six mois après une cure initiale, obligeant l’ajout de séances de consolidation régulières au cours de l’année. Les chercheurs ont donc appliqué ce protocole de consolidation à leurs animaux, en les soumettant à deux séances hebdomadaires supplémentaires pendant cinq semaines. Comme chez l’humain, ils ont obtenu une persistance de l’amélioration comportementale.

Des nouveaux neurones mieux intégrés
Parallèlement à l’évaluation des symptômes, les chercheurs ont analysé la formation de nouveaux neurones et leur devenir dans l’hippocampe des animaux, siège de la neurogenèse adulte. Pour cela ils ont injecté des marqueurs qui s’incorporent dans l’ADN des cellules en prolifération et permettent de les suivre pendant toute la durée de leur vie. Ils ont également infecté ces cellules en prolifération avec des rétrovirus qui contiennent une molécule fluorescente capable de se répandre dans les neurones et permettant ainsi d’en observer la forme.
En procédant à ces expériences avant et après les cures, ils ont pu constater la formation accrue de nouveaux neurones après les chocs électriques et, surtout, leur très bonne intégration dans le réseau neuronal, avec l’apparition de nombreuses prolongations dendritiques permettant de multiplier les connexions avec les autres neurones. « Cette bonne intégration favorise la survie des neurones et une meilleure transmission des messages neuronaux. C’est certainement à elle que l’on peut attribuer l’amélioration des symptômes. Malheureusement le bénéfice s’estompe à l’arrêt du traitement », explique Sylvie Gory-Fauré*, responsable de ces travaux.
Les chercheurs doivent encore découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénomènes. Ils pourraient alors mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. « En attendant, mieux comprendre le fonctionnement de cette thérapie permet aux médecins de mieux l’expliquer à leurs patients : cela peut favoriser son acceptation, car ce traitement n’a pas toujours une très bonne image et reste très souvent mal compris du grand public », clarifie Sylvie Gory-Fauré.

Notes
* unité 1216 Inserm/Université de Grenoble Alpes, équipe Physiopathologies du cytosquelette, Grenoble Institut des neuroscience (GIN)
** unité 1028 Inserm/CNRS/Université Saint-Etienne-Jean Monet/Université Claude Bernard Lyon 1, équipe Désordres Psychiatriques, de la résistance à la réponse, Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL)
*** HVN-ARC2, salaire doctorant
Source : J Jonckheere et coll, Short- and long-term efficacy of electroconvulsive stimulation in animal models of depression : The essential role of neuronal survival. Brain Stim, édition en ligne du 15 août 2018

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Découverte de nouveaux marqueurs génétiques à l’origine d'une maladie des artères essentiellement féminine

COMMUNIQUÉ | 21 OCT. 2021 - 14H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
 
La dysplasie fibromusculaire artérielle est une anomalie de la paroi de certaines artères entraînant une augmentation du risque cardiovasculaire chez les personnes qui en sont atteintes. Selon de récentes estimations, 3% de la population générale pourrait en être affectée et au moins 80% des personnes atteintes de cette maladie sont des femmes. Alors que les connaissances scientifiques sur cette maladie étaient jusqu’ici limitées, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris, en collaboration avec l’Université du Michigan, sont parvenus à décrire la composante génétique de la maladie, premier par vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Chez les personnes atteintes, ils ont identifié des variations génétiques dans quatre gènes. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.

Certaines formes d’accidents vasculaires cérébraux, d’hypertension et d’infarctus du myocarde surviennent plus fréquemment chez des femmes en apparente bonne santé, âgées de moins de 60 ans, dont le poids et le bilan lipidique sont normaux. Ces patientes peuvent être ensuite diagnostiquées d’une dysplasie fibromusculaire artérielle, maladie qui se traduit par la déformation, voire le rétrécissement des artères[1]. Celles-ci ne sont alors plus en mesure d’irriguer correctement des organes vitaux comme les reins, le cœur et le cerveau.

Actuellement, la seule option thérapeutique proposée aux patients atteints de cette maladie est la dilatation mécanique des déformations des artères par une technique médico-chirurgicale appelée angioplastie percutanée, pourtant inefficace dans de nombreux cas. Connaître les bases génétiques d’une telle maladie est donc indispensable pour envisager la mise en place de traitements spécifiques.
Dans une nouvelle étude[2], des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris ont passé au peigne fin les données génétiques de 1 500  personnes atteintes de dysplasie fibromusculaire artérielle, les comparant à celles de plus de 7 000  témoins issus de la population générale.
Ils ont ainsi pu identifier des variations génétiques dans quatre gènes associés à la dysplasie fibromusculaire artérielle. Celles-ci seraient à l’origine d’une altération de la fonction des cellules qui composent la musculature de l’artère (les cellules musculaires lisses) et impacteraient le travail de régulation de la distribution sanguine et de maintien de la pression artérielle des artères musculaires, comme l’artère rénale et l’artère carotide.
Les résultats de cette étude indiquent que la dysplasie fibromusculaire artérielle serait génétiquement déterminée par un très grand nombre de variations génétiques dont l’impact individuel serait faible. Cependant, additionnées, leur impact serait important (représentant environ 40% des facteurs génétiques impliqués dans la maladie) et provoquerait la survenue de maladies graves comme l’accident vasculaire cérébral et l’hypertension.

Enfin, grâce à un travail de recherche incluant la comparaison génétique avec d’autres maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont découvert qu’une proportion importante des causes génétiques de la dysplasie fibromusculaire artérielle sont identiques à celles retrouvées dans l’hypertension artérielle, la céphalée migraineuse et l’anévrysme intracrânien, des maladies où les femmes sont souvent surreprésentées également.
Comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans cette maladie pourrait ainsi permettre de comprendre les mécanismes biologiques communs à ces maladies cardiovasculaires et neuro-vasculaires.

« Nos résultats apportent de nouvelles connaissances biologiques sur cette maladie singulière, ainsi que sur les gènes et les pistes à explorer, afin de parvenir à identifier des cibles thérapeutiques pour la dysplasie fibromusculaire artérielle. Cette étude apporte également un argument supplémentaire sur l’utilité d’étudier les formes féminines de la maladie cardiovasculaire car cela permet d’aborder des aspects différents de ceux déjà établi par l’étude de maladies cardiovasculaires classiques où les hommes sont surreprésentés », explique Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm, et chef d’équipe au PARCC (Paris – Centre de Recherche Cardiovasculaire) qui a dirigé cette étude collaborative internationale.
 
[1] Les artères sont très serrées par endroits (sténoses) et gonflées ailleurs (anévrysmes).
[2] Menée grâce à un financement Européen (ERC).

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Une protéine anti-oxydante pour lutter contre les altérations du microbiote intestinal et contrôler l’inflammation

| 06 DÉC. 2017 - 11H39 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Des équipes de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud viennent de mettre en évidence un mécanisme de modulation du microbiote intestinal impliquant une molécule aux pouvoirs antioxydant et anti-inflammatoire appelée REG3A. Celle-ci protégerait la barrière intestinale et les bactéries les plus sensibles à l’oxygène formant le microbiote améliorant ainsi la survie et la croissance de « bonnes » bactéries. La transplantation de microbiote fécal dans des souris modèles de colite sévère ou l’administration d’une protéine recombinante REG3A à des souris sauvages révèle une franche diminution de leur susceptibilité à la maladie. Ces résultats sont publiés dans la revue Gastroenterology et constituent une nouvelle approche de manipulation du microbiote intestinal à but thérapeutique, de restauration de la symbiose hôte-microbiote et d’atténuation de l’inflammation intestinale.

Un des facteurs clés de déséquilibres dans la composition du microbiote ou « dysbiose » est le stress oxydatif intestinal. Combiné aux réponses immunitaires, il est capable d’amplifier la production de radicaux libres, l’activation de cellules inflammatoires (macrophages), les déséquilibres de composition du microbiote en faveur de bactéries aérotolérantes et les lésions de la barrière intestinale.
Le Dr Jamila Faivre du service d’Onco-Hématologie de l’hôpital Paul-Brousse, AP-HP et son équipe de l’unité 1193 « Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie » du Centre Hépatobiliaire (Inserm/Université Paris-Sud) étudient le stress oxydatif comme cible thérapeutique pour prévenir ou traiter les maladies  et/ou les désordres liés à une dysbiose.

Dans cette étude, les chercheurs montrent qu’une protéine recombinante humaine appelée REG3A est capable de modifier le microbiote intestinal en diminuant les niveaux de radicaux libres. Ce mécanisme de régulation est basé sur l’activité anti-oxydante de cette molécule.
REG3A protège les bactéries commensales intestinales du stress oxydatif en piégeant les radicaux libres et en améliorant la survie et la croissance des « bonnes » bactéries de l’intestin connues pour être très sensibles à l’oxygène.
En accord avec les données obtenues dans des cultures bactériennes in vitro, la molécule délivrée dans la lumière digestive de souris transgéniques modifie la composition du microbiote intestinal avec surreprésentation de symbionts Gram positif tels que les Clostridiales et améliore la fonction barrière et la résistance des souris dans deux modèles de colite expérimentale sévère.
En allant plus loin, les chercheurs ont observé que la transplantation de microbiote fécal provenant de souris transgéniques qui expriment fortement REG3A protège les souris sauvages conventionnelles ainsi que des souris germ-free colonisées de la colite sévère induite. De plus, l’administration intrarectale de protéine recombinante humaine REG3A à des souris sauvages diminue significativement leur susceptibilité à la colite induite.

Ces résultats suggèrent qu’une thérapie biologique basée sur l’administration de protéine recombinante REG3A est une approche originale de (re)modelage du microbiote intestinal, d’atténuation de l’inflammation intestinale voire de prévention du cancer colorectal.

Par rapport aux stratégies actuelles l’originalité de cette approche  est double : utiliser une protéine humaine produite de manière endogène dans l’intestin et renforcer la proportion de bactéries intestinales à potentialité anti-inflammatoire en augmentant la concentration intra-luminale de REG3A pour préserver la symbiose hôte-microbiote et ainsi mieux combattre l’inflammation intestinale, voire extra-intestinale.

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