Décryptage du lien entre microbiote intestinal et allergie cutanée

COMMUNIQUÉ | 24 SEPT. 2018 - 21H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Depuis quelques années, des liens entre déséquilibres de la flore intestinale et diverses maladies ont été mis en évidence. Dans une étude menée chez la souris, des chercheurs établissent une relation surprenante entre un système de détection des virus, la composition du microbiote intestinal et le développement d’allergies cutanées. Cette recherche, qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement, a été menée par des biologistes du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec des collègues de l’Institut Pasteur de Lille et du NIH (États-Unis)[1]. Elle est publiée dans PNAS le 24 septembre 2018.

Dix à cent fois plus nombreux que les cellules qui composent notre corps, les micro-organismes présents dans notre tube digestif sont un écosystème en équilibre… qui peut être modifié par les traitements médicaux ou l’alimentation. Plusieurs types de données épidémiologiques suggèrent un lien entre des changements de composition de ce microbiote intestinal (ou flore intestinale) et le développement de maladies allergiques, y compris de type eczéma, à distance de l’intestin. Mais l’explication de cette relation restait à élucider.
Au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI, CNRS/Inserm/Université Lyon 1/ENS de Lyon), une équipe dirigée par deux chercheuses du CNRS s’est intéressée à des souris dépourvues du gène MAVS, un acteur central de la détection des virus par le système immunitaire. Les scientifiques ont observé chez ces souris un microbiote intestinal altéré et une réaction allergique cutanée exacerbée. Afin de démontrer le lien entre ces deux observations, les chercheurs ont transféré le microbiote altéré à des souris normales. Ces dernières ont alors développé une réaction allergique exacerbée, démontrant que le transfert de flore en était responsable.

De plus, les biologistes ont révélé que cette modification du microbiote intestinal entraînait une augmentation de la perméabilité de l’intestin, permettant ainsi la migration de certaines bactéries intestinales vers la rate et les ganglions et l’augmentation de la sévérité de la réaction allergique cutanée.

Ces résultats mettent en lumière le rôle protecteur inattendu d’une protéine antivirale (MAVS) sur la stabilité de la flore intestinale. En démontrant l’impact de l’altération du microbiote intestinal sur l’exacerbation de la réponse allergique cutanée, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques : pourra-t-on prochainement traiter l’eczéma, ou améliorer les traitements actuels, en agissant sur le microbiote ? Cette piste est déjà explorée dans d’autres pathologies comme le cancer.
 
[1] NIH : National Institutes of Health. Ce travail a été mené au Centre international de recherche en infectiologie (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/ENS de Lyon), avec la collaboration du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Université de Lille/Institut Pasteur de Lille), et une participation du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard/Hospices civils de Lyon).

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Une nouvelle approche pour traiter la myopathie centronucléaire

PUBLIÉ LE : 07/04/2022

TEMPS DE LECTURE : 4 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
Les myopathies centronucléaires peuvent être liées à l’altération de deux gènes : DNM2 ou BIN1. Des chercheurs viennent de confirmer qu’il semble possible de contrer l’effet des mutations qui affectent le premier en augmentant l’expression du second : chez des souris qui présentent une mutation de DNM2, l’apport d’un gène médicament BIN1 améliore en effet le fonctionnement musculaire et réduit la mortalité des formes néonatales de la maladie.

Les myopathies congénitales sont des maladies musculaires génétiques rares dont les symptômes et la sévérité sont variables selon la nature du gène impliqué. Parmi elles, on distingue les myopathies centronucléaires. Elles sont caractérisées par une atteinte musculaire qui progresse avec le temps, causée par des anomalies de la structure interne des cellules des muscles squelettiques. Si aucun traitement n’existe pour l’heure, les avancées réalisées dans la compréhension de ces anomalies peuvent aider à envisager de nouvelles approches thérapeutiques.

Un équilibre entre deux mécanismes
Le laboratoire de Jocelyn Laporte* se consacre justement à caractériser les mutations génétiques et les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces maladies, avec pour objectif le développement de médicaments efficaces. Pour ce faire, le chercheur et son équipe disposent notamment de souris porteuses d’une mutation du gène DNM2, qui mime la maladie humaine. Ils viennent de montrer qu’une augmentation du niveau d’expression du gène BIN1, induite par l’introduction de copies supplémentaires du gène grâce à un vecteur viral, permet de rétablir une fonctionnalité musculaire normale chez ces animaux. Le chercheur explique : « On sait aujourd’hui que deux protéines sont importantes pour le bon fonctionnement du trafic intracellulaire et de la structure des membranes lipidiques des cellules musculaires : la dynamine, codée par le gène DNM2, et l’amphiphysine 2, codée par BIN1. La première coupe la membrane cellulaire pour que des vésicules de transport se forment et permettent, par exemple, d’apporter des protéines d’un endroit à l’autre de la cellule. La seconde stabilise l’intégrité des membranes en empêchant leur scission. Une hypothèse est que les deux mécanismes s’équilibreraient. Or certaines myopathies centronucléaires sont dues à une mutation de DNM2 qui engendre une activité excessive de la dynamine et, par conséquent, une fragmentation exagérée des membranes cellulaires des muscles, limitant ainsi la capacité du muscle à se contracter. Nous avons donc voulu vérifier si l’augmentation de l’expression de BIN1 permettait de réduire l’activité de la dynamine. »
Grâce à des travaux conduits in vitro, Jocelyn Laporte et son équipe ont pu vérifier cette hypothèse. Ils ont ensuite poursuivi leur travail in vivo, chez des souris porteuses d’une mutation du gène DNM2 : les chercheurs leur ont injecté un vecteur viral contenant le gène BIN1. En conséquence, la production intracellulaire d’amphiphysine 2 a augmenté, et la fonction des cellules musculaires s’est améliorée. De plus, dans les formes néonatales rapidement fatales de la maladie, ce traitement expérimental a augmenté la survie des souriceaux.

Coupes transversales de muscles montrant les fibres musculaires marquées en bleu pour l’activité oxydative des mitochondries, les usines de production d’énergie de nos cellules. Image de gauche : Fibres musculaires de souris témoin. Image centrale : Fibres musculaires de souris modélisant une myopathie centronucléaire liée à la mutation du gène DNM2, avec accumulation anormale des mitochondries et activité oxydative (flèche). Image de droite : fibres musculaire de souris modélisant une myopathie centronucléaire liée à la mutation du gène DNM2, traitées par BIN1 ; une normalisation des fonctions oxydatives est obtenue. © Jocelyn Laporte et coll.
« Nous avons utilisé un vecteur dérivé du virus adéno-associé (ou AAV) parce que cette technologie est bien maîtrisée, précise Jocelyn Laporte. Il s’agit d’un virus assez banal dont on retire le matériel génétique pour le remplacer par une copie du gène médicament BIN1. » Une fois entré dans une cellule, ce vecteur crée un chromosome additionnel qui persiste plusieurs mois. L’expression des copies additionnelles de BIN1 renforce alors celle du gène physiologique.
« Ce travail confirme que l’amphiphysine 2 module l’activité de la dynamine et pourrait être utilisée pour développer un traitement pour des myopathies », se félicite le chercheur. Ces travaux pourraient aussi être utiles dans d’autres maladies : « On sait en effet qu’il existe des anomalies fonctionnelles liées à BIN1 dans la maladie d’Alzheimer, ou encore qu’une faible expression de BIN1 est associée à un risque d’arythmie cardiaque. » Il serait donc intéressant d’évaluer si les mécanismes mis en jeu dans ces maladies sont comparables à ceux spécifiques aux myopathies pour, à terme, profiter de ces nouvelles perspectives thérapeutiques.

Note :
* Unité 1258 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg, équipe Physiopathologie des maladies neuromusculaires, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Illkirch.
Source : VM Lionello et coll. BIN1 modulation in vivo rescues dynamin-related myopathy. Proc Natl Acad Sci USA du 1er mars 2022. DOI : 10.1073/pnas.2109576119

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La rétinopathie diabétique altère l’horloge biologique centrale

PUBLIÉ LE : 11/09/2014
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         ACTUALITÉ SCIENCE
Les animaux diabétiques ont une horloge biologique perturbée et adaptent plus difficilement leur comportement au degré de luminosité extérieur. Le phénomène en partie est lié à la dégénérescence de cellules de la rétine, entrainant une baisse de sensibilité à la lumière et une moins bonne resynchronisation de l’horloge centrale dans le cerveau. Il en est à priori de même chez l’Homme, ce qui pourrait expliquer de nombreux dysfonctionnements métaboliques associés au diabète.

Le diabète affecte le fonctionnement de l’horloge biologique, au moins chez les rongeurs. Des chercheurs Inserm* viennent de confirmer cette association et pointent du doigt le rôle de certaines cellules de la rétine qui transmettent le message lumineux jusqu’au cerveau. Dès lors, comment ne pas imaginer un phénomène identique chez l’Homme ? De nombreux patients se plaignent en effet de problèmes de sommeil et de troubles métaboliques souvent associés à des dérèglements de l’horloge biologique, comme des troubles digestifs et urinaires.
L’horloge biologique centrale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques régule la plupart des fonctions biologiques et comportementales sur un cycle de 24 heures : sommeil, cognition, digestion, humeur... Elle est synchronisée en permanence par différents facteurs, la lumière étant le plus puissant d’entre eux. Or, il se trouve qu’un diabète mal contrôlé finit par altérer la rétine, tissus où se trouvent les cellules qui transmettent au cerveau les messages relatifs à la lumière : les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine.
Les chercheurs ont donc voulu savoir si ces cellules pouvaient entrainer une perturbation de l’horloge biologique chez des animaux diabétiques. « Nous avons utilisé des souris présentant un diabète de type 1 évoluant depuis 12 semaines pour modéliser un stade tardif de la maladie avec atteinte rétinienne et avons compté et étudié chez elles ces cellules particulières », explique Hasna Lahouaoui, co-auteur des travaux.
Un comportement déréglé

Au préalable, les chercheurs ont soumis ces animaux à des tests comportementaux en les exposant à différents degrés de luminosité et en leur imposant un décalage horaire de six heures en avance sur le rythme jour/nuit habituel. Ils ont alors constaté une réduction de l’activité locomotrice des animaux pendant la nuit alors qu’il s’agit d’une espèce nocturne. En outre, les souris commençaient à s’activer avant l’extinction de la lumière alors que des rongeurs sains attendent en général l’obscurité pour s’agiter. Ce phénomène était particulièrement marqué en cas de faible intensité lumineuse. Enfin, les animaux diabétiques ont eu beaucoup plus de mal à s’adapter au décalage horaire de six heures.

Dégénérescence cellulaire
Les auteurs ont ensuite étudié les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine. Ils ont également mesuré le niveau d’expression de gènes de l’horloge biologique sensibles à la lumière ainsi que l’expression d’un gène c‑fos permettant de vérifier que le message lumineux était bien transmis au cerveau.
Il est apparu que 6 % des cellules ganglionnaires à mélanopsine présentaient des anomalies morphologiques. Les chercheurs ont également observé une diminution de l’expression des gènes de l’horloge biologique ainsi que de c‑fos, indiquant une perte de sensibilité des rongeurs à la lumière. « Ces résultats confirment non seulement la perturbation du rythme biologique en cas de diabète chez ces souris, mais aussi l’implication des cellules à mélanopsine. Néanmoins il ne s’agit probablement pas du seul facteur impliqué dans cette dérégulation. Le taux de glucose élevé chez les animaux pourrait également altérer l’horloge biologique via d’autres mécanismes comme cela a été suggéré par de précédents travaux », précise Ouria Dkhissi Benyahya, responsable de l’étude.

Un problème plus large
Tout porte à croire qu’un phénomène similaire pourrait survenir chez les humains diabétiques puisque leurs rétines sont également affectées après plusieurs années de maladie. Mais ce phénomène pourrait aussi concerner d’autres pathologies : « Toutes les pathologies rétiniennes entrainant la dégénérescence de cellules photoréceptrices, comme le glaucome et la DMLA, sont également susceptibles d’entrainer une perturbation de l’horloge biologique si on en croit ces travaux. Il serait pertinent d’interroger les patients souffrant de ce type d’affection au sujet d’éventuels troubles du sommeil ou métaboliques », suggère Ouria Dkhissi Benyahya.
En attendant, les chercheurs poursuivent leur étude, en espérant découvrir des cibles thérapeutiques qui permettraient de mieux réguler l’horloge biologique et, ainsi, de pallier au moins partiellement différents problèmes de sommeil, métaboliques ou encore de l’humeur.

Note
*unité 846 Inserm/ Université Claude Bernard Lyon 1, Institut cellule souche et cerveau, Lyon

Source
H Lahouaoui et coll. Clock Genes and Behavioral Responses to Light Are Altered in a Mouse Model of Diabetic Retinopathy. PLoS ONE 9(7): e101584. doi:10.1371/journal.pone.0101584

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Le rythme des divisions cellulaires est couplé à celui de l’horloge biologique interne

PUBLIÉ LE : 15/07/2014


        ACTUALITÉ
Les divisions de nos cellules suivent le rythme de notre horloge biologique : les tissus qui se renouvellent régulièrement comme la moelle osseuse, la muqueuse intestinale ou les cellules de la peau, le font donc de façon orchestrée, sur 24 heures. Découvrir les molécules et les mécanismes impliqués dans ce couplage pourrait permettre de ralentir la progression tumorale en cas de cancer.
Le rythme des divisions cellulaires est calé sur celui de l’horloge biologique qui régule l’activité de nombreuses fonctions biologiques et comportements sur 24 heures. Une équipe Inserm*, associée à deux autres équipes européennes, vient d’en apporter la preuve en étudiant des fibroblastes de souris, des cellules qui se renouvellent régulièrement dans l’organisme. « Ce couplage avait déjà été démontré chez des organismes unicellulaires, comme des cyanobactéries, mais pas encore chez les mammifères. Voilà qui est fait ! », se réjouit Franck Delaunay, co-auteur des travaux.
Pour parvenir à cette démonstration, les auteurs ont travaillé in vitro sur des fibroblastes « uniques », c’est-à-dire séparés les uns des autres. Grâce à des molécules fluorescentes, ils y ont suivi l’expression d’un gène de l’horloge biologique et de deux marqueurs de phases du cycle cellulaire. Cette technique leur a permis de visualiser conjointement l’activité oscillante de l’horloge biologique et l’avancée des divisions cellulaires. Et les résultats sont indiscutables : « les deux phénomène sont totalement couplés », indique Franck Delaunay. Mais la démonstration ne s’arrête pas là.

Un rythme synchronisé sur 24 heures
Chaque cellule d’un organisme possède une horloge biologique interne régulée par quelques gènes. Cette horloge est elle-même en permanence resynchronisée par une horloge centrale située au niveau du cerveau. La resynchronisation s’opère via des hormones et d’autres signaux. L’ensemble de ce système impose à l’organisme un rythme circadien, calé sur une période d’environ24 heures, qui régule le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, les capacités cognitives, l’humeur et bien d’autres fonctions ou comportements.
Les chercheurs ont donc poursuivi leur étude afin de savoir si le cycle cellulaire pouvait être influencé par la synchronisation imposée par l’horloge centrale. Pour cela, ils ont utilisé une hormone synthétique, la déxamethasone, qui mime l’effet d’une hormone naturelle en favorisant la synchronisation des horloges entre elles. « Le fait d’ajouter cette hormone a permis de replacer nos cellules isolées dans un contexte de resynchronisation tel qu’il se produit dans un organisme entier », explique le chercheur. Et là encore, les scientifiques ont observé un couplage entre le nouveau rythme biologique imposé aux cellules et leurs divisions : « Le régime du couplage a changé pour s’adapter au nouveau rythme biologique induit par l’hormone », précise Franck Delaunay.

Des applications possibles en cancérologie
« L’idée est maintenant de savoir si le couplage entre rythme biologique et cycle cellulaire est perturbé en cas de prolifération incontrôlée des cellules, en particulier en cas de cancer. Si la réponse est oui, agir sur cette dynamique pourrait permettre de restaurer un meilleur contrôle des divisions. Pour y parvenir, nous devons découvrir les supports moléculaires de ce couplage, puis identifier de potentielles cibles thérapeutiques », conclut le chercheur.

Note
*unité 1091 Inserm / CNRS / Université de Nice Sophia Antipolis, Institut de biologie Valrose, Nice

Source
C Feillet et coll. Phase locking and multiple oscillating attractors for the coupled mammalian clock and cell cycle. Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne du 23 juin 2014

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