Découverte d’une thérapie d’avenir pour les hémoglobinopathies

COMMUNIQUÉ | 26 AVRIL 2018 - 18H43 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Grâce à la technique d’édition génomique CRISPR-Cas9, des chercheurs de l’Inserm, de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP, et de l’Université Paris Descartes au sein de l’Institut Imagine ont réussi à réactiver un gène qui pourrait améliorer l’aspect des globules rouges des malades atteints d’hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les équipes d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, du Pr. Marina Cavazzana AP-HP et Isabelle André-Schmutz, chercheuse Inserm font état de cette nouvelle piste de recherche et de traitement des β-hémoglobinopathies dans la revue Blood.

Des millions de personnes sont touchées par les formes sévères de ces maladies dans le monde. Elles se caractérisent par une altération de l’expression du gène codant pour la globine-β : l’un des composants essentiels de l’hémoglobine. Ces altérations peuvent mener à un défaut d’expression de la globine-β, comme dans le cas des β-thalassémies, ou par une agrégation de l’hémoglobine en fibrilles conduisant à la déformation des globules rouges, dans le cas de la drépanocytose.

Le laboratoire d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, s’est tout particulièrement intéressé aux mécanismes de réactivation de l’hémoglobine fœtale. Cette hémoglobine a la particularité de comporter, en lieu et place de la globine-β, une autre globine, appelée globine-γ, qui n’est exprimée qu’au cours du développement fœtal.
La plupart des patients souffrant de β-hémoglobinopathies disposent d’une forme non altérée du gène codant pour cette protéine. Sa réactivation chez les patients thalassémiques et drépanocytaires permettrait de remplacer la globine-β mutée par la globine-γ. Ce changement conduirait à une amélioration sensible de l’état des globules rouges observée pour ces maladies et donc des symptômes associés (douleurs liées aux crises vaso-occlusives dans la drépanocytose ou correction de l’anémie dans les deux maladies).

Les résultats montrent que certaines séquences génétiques responsables du blocage de l’expression de la globine-γ peuvent être modifiées, notamment une séquence d’ADN qui freine la production de globine γ après la phase de développement fœtal. Sa suppression, à l’aide des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, réactive la synthèse de globine-γ à des taux suffisants pour être envisagés à l’avenir en protocole thérapeutique. Cette étude améliore également l’état des connaissances sur le mécanisme de régulation de l’expression des globines γ à β au cours de notre développement.
Elle contribue également au développement de protocoles thérapeutiques curatifs pour ces maladies dont la majorité des traitements actuels demeurent symptomatiques et très lourds pour les patients.

En chiffres :
La bêta-thalassémie et la drépanocytose affecteraient à elles seules près de 100 millions de personnes porteuses saines ou malades dans le monde. 60 000 nouveaux cas de β-thalassémie et 300 000 de drépanocytose sont diagnostiqués chaque année à l’échelle mondiale.
Outre la forte mortalité observée, les formes moins sévères affectent considérablement la qualité de vie de ces patients et leur prise en charge représente un coût très important pour les systèmes de santé.
Dans les pays en développement, où ces maladies ont l’incidence la plus élevée, les β-hémoglobinopathies représentent un enjeu de santé publique majeur.
Bêta-thalassémie :
– 90 millions de personnes concernées dans le monde, environ 288 000 malades
– 60 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.
Drépanocytose :
– 43 millions de personnes dans le monde porteuses de l’allèle S moyennement affectées.
– 4,4 millions de patients homozygotes dans le monde, donc très malades.
– 300 000 nouveau-nés diagnostiqués drépanocytaires dans le monde chaque année.
– 114 000 morts dans le monde en 2015.

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Autisme : un chercheur récompensé pour ses travaux sur les altérations sensorielles

Par Coralie Lemke le 04.12.2019 à 10h26
Lecture 3 min.

Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme.

MARTIN BUREAU / AFP
Les gouttes d'eau qui tombent du robinet sur le lavabo, un motif de tapisserie aux couleurs criardes ou encore le contact d'un simple vêtement sur la peau. Tous ces éléments, qui semblent anodins, peuvent représenter une agression et être source d'un profond malêtre chez les personnes autistes. "Plus de 90% des personnes autistes présentent ces troubles sensoriels, qui peuvent se manifester de façon visuelle, auditive ou encore tactile", explique Marion Leboyer, directrice de la fondation Fondamental, spécialisée dans les maladies mentales. En plus de ces troubles sensoriels, les autres critères de détection sont un déficit d'interaction sociale ainsi que des activités restreintes et répétitives.

Aucun traitement pharmaceutique ciblant les troubles du spectre autistique n'existe pour le moment sur le marché. Voilà pourquoi la recherche tente de trouver de nouvelles pistes à explorer. Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme. Ses recherches portent sur l'altération de la perception des stimuli tactiles, une hypersensiblité ou une hyposensibilité qui entraînent un comportement d'aversion et des sensations désagréables chez les autistes.

Analyser les circuits cérébraux
Pour mieux comprendre pourquoi ces douleurs ou cet inconfort se manifestent, le Dr Frick suggère de se concentrer sur les zones du cerveau responsables de cette anomalie. "Nous aimerions mieux caractériser les altérations sensorielles ainsi que les mécanismes neurobiologiques qui mènent à l'altération des circuits cérébraux impliqués dans le traitement de l'information sensorielle", explique le chercheur. Grâce à un électro-cardiogramme et une IRM, il prévoit d'analyser la réponse à des stimuli tactiles chez des souris. "Il est possible de stimuler sa patte comme on stimulerait la main d'un patient. Nous nous concentrons sur les stimulis tactiles car c'est le plus facile chez la souris." Le Dr Frick espère identifier des biomarqueurs pour ensuite orienter de nouvelles études chez l'Homme. "Ce marqueur objectif, translationnel et non verbal dans les troubles du spectre autistique pourrait être complémentaire des évaluations comportementales et psychologiques actuelles."

Pas une seule mais plusieurs formes d'autisme
"Chaud, froid, douleur, toucher insupportable", ces altérations de la perception sont particulièrement handicapantes pour les personnes souffrant de troubles autistiques, rappelle Marion Leboyer. "Les industriels de la pharmacie ne s'intéressent plus aux maladies mentales et ce secteur est délaissé. Le problème, c'est qu'on n'arrive pas à identifier des sous-groupes de malades afin de mieux cibler différentes entités cliniques. Quand ce n'est pas précis comme ça, c'est compliqué de trouver des médicaments adaptés."

Elle espère qu'à l'avenir, il n'existe plus "un autisme" mais "plusieurs formes de troubles du spectre autistique". "Cette pathologie est fréquente et doit être considérée de façon bien plus large. C'est un travail de titan de classifier chacun des symptômes mais il doit être fait. C'est le même procédé pour toute l'étendue des troubles bipolaires qui, autrefois, étaient tous regroupés sous l'appellation de psychose maniaco-dépressive." Une classification importante au vu du nombre d'individus atteints par cette pathologie. En France, entre 300.000 et 500.000 personnes sont atteintes d’un trouble envahissant du développement dont 60.000 personnes autistes. 8.000 enfants autistes naissent chaque année, ce qui représente 1 personne sur 150 selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

    DOCUMENT   sciences et avenir.fr    LIEN 

Autisme : un chercheur récompensé pour ses travaux sur les altérations sensorielles

Par Coralie Lemke le 04.12.2019 à 10h26
Lecture 3 min.

Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme.

MARTIN BUREAU / AFP
Les gouttes d'eau qui tombent du robinet sur le lavabo, un motif de tapisserie aux couleurs criardes ou encore le contact d'un simple vêtement sur la peau. Tous ces éléments, qui semblent anodins, peuvent représenter une agression et être source d'un profond malêtre chez les personnes autistes. "Plus de 90% des personnes autistes présentent ces troubles sensoriels, qui peuvent se manifester de façon visuelle, auditive ou encore tactile", explique Marion Leboyer, directrice de la fondation Fondamental, spécialisée dans les maladies mentales. En plus de ces troubles sensoriels, les autres critères de détection sont un déficit d'interaction sociale ainsi que des activités restreintes et répétitives.

Aucun traitement pharmaceutique ciblant les troubles du spectre autistique n'existe pour le moment sur le marché. Voilà pourquoi la recherche tente de trouver de nouvelles pistes à explorer. Le Dr Andreas Frick, directeur de recherche au Neurocentre Magendie de Bordeaux, vient d'être primé par le Prix Marcel Dassault pour ses travaux sur l'autisme. Ses recherches portent sur l'altération de la perception des stimuli tactiles, une hypersensiblité ou une hyposensibilité qui entraînent un comportement d'aversion et des sensations désagréables chez les autistes.

Analyser les circuits cérébraux
Pour mieux comprendre pourquoi ces douleurs ou cet inconfort se manifestent, le Dr Frick suggère de se concentrer sur les zones du cerveau responsables de cette anomalie. "Nous aimerions mieux caractériser les altérations sensorielles ainsi que les mécanismes neurobiologiques qui mènent à l'altération des circuits cérébraux impliqués dans le traitement de l'information sensorielle", explique le chercheur. Grâce à un électro-cardiogramme et une IRM, il prévoit d'analyser la réponse à des stimuli tactiles chez des souris. "Il est possible de stimuler sa patte comme on stimulerait la main d'un patient. Nous nous concentrons sur les stimulis tactiles car c'est le plus facile chez la souris." Le Dr Frick espère identifier des biomarqueurs pour ensuite orienter de nouvelles études chez l'Homme. "Ce marqueur objectif, translationnel et non verbal dans les troubles du spectre autistique pourrait être complémentaire des évaluations comportementales et psychologiques actuelles."

Pas une seule mais plusieurs formes d'autisme
"Chaud, froid, douleur, toucher insupportable", ces altérations de la perception sont particulièrement handicapantes pour les personnes souffrant de troubles autistiques, rappelle Marion Leboyer. "Les industriels de la pharmacie ne s'intéressent plus aux maladies mentales et ce secteur est délaissé. Le problème, c'est qu'on n'arrive pas à identifier des sous-groupes de malades afin de mieux cibler différentes entités cliniques. Quand ce n'est pas précis comme ça, c'est compliqué de trouver des médicaments adaptés."

Elle espère qu'à l'avenir, il n'existe plus "un autisme" mais "plusieurs formes de troubles du spectre autistique". "Cette pathologie est fréquente et doit être considérée de façon bien plus large. C'est un travail de titan de classifier chacun des symptômes mais il doit être fait. C'est le même procédé pour toute l'étendue des troubles bipolaires qui, autrefois, étaient tous regroupés sous l'appellation de psychose maniaco-dépressive." Une classification importante au vu du nombre d'individus atteints par cette pathologie. En France, entre 300.000 et 500.000 personnes sont atteintes d’un trouble envahissant du développement dont 60.000 personnes autistes. 8.000 enfants autistes naissent chaque année, ce qui représente 1 personne sur 150 selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

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varicelle

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».

Maladie infectieuse contagieuse due à un virus de la famille des herpès virus, le virus varicelle-zona, ou V.Z.
Le virus varicelle-zona est un virus à A.D.N. qui, comme son nom l'indique, est également responsable du zona.

CONTAMINATION
La varicelle survient le plus souvent dans l'enfance, entre 2 et 10 ans. Elle est plus rare, et également plus sévère, chez l'adulte. La transmission du virus se fait par voie respiratoire, par inhalation de gouttelettes de salive émises par un malade ou par contact direct avec ses lésions cutanées.

SYMPTÔMES ET SIGNES
La forme la plus commune de la varicelle survient après une incubation du virus durant environ 2 semaines, le sujet reste contagieux jusqu’à la disparition des vésicules. La maladie se caractérise par une éruption cutanée typique, souvent précédée d'une fièvre peu élevée (38 °C) et d'une rougeur passagère de la peau. L'éruption évolue par poussées successives, distantes de 2 à 4 jours. Elle débute sur le thorax, s'étend à tout le corps (cuir chevelu, bras, aisselles, cuisses), parfois aux muqueuses et, en dernier lieu, au visage. Accompagnée de fortes démangeaisons, elle est formée de petites taches rouges de 2 à 4 millimètres de diamètre, qui se transforment en 24 heures en vésicules superficielles, grosses comme des têtes d'épingle, remplies d'un liquide clair. Le contenu de chaque vésicule se trouble puis se dessèche au bout de 2 jours. Une croûte apparaît alors à la place de la vésicule ; elle tombe vers le septième jour. L'éruption vésiculaire guérit en 10 à 15 jours.

COMPLICATIONS
La varicelle est une maladie bénigne ; ses complications cutanées sont constituées essentiellement par des lésions de grattage, qui laissent des traces indélébiles ; celles-ci peuvent être évitées par des soins locaux qui calment les démangeaisons et évitent la surinfection. Chez l'enfant, des complications neurologiques, bénignes et passagères, peuvent survenir, notamment sous forme d'encéphalite, entraînant une sensation de vertige. Chez l'adulte, des manifestations pulmonaires sont parfois constatées vers le troisième jour de l’éruption ; la fièvre s'élève jusqu'à 40 °C, une toux sèche puis une difficulté à respirer s'installent. Certaines formes graves peuvent donner lieu à une insuffisance respiratoire aiguë, mais la majorité des cas évolue favorablement en une quinzaine de jours.
Les complications les plus sévères concernent les sujets immunodéprimés ; l'éruption est alors cutanéomuqueuse, abondante, faite de nombreux éléments volumineux, hémorragiques et nécrosés. Des localisations polyviscérales sont fréquentes, notamment hépatiques, neurologiques et pulmonaires.

DIAGNOSTIC
Il est le plus souvent fondé sur l'examen clinique. Un diagnostic biologique n'est effectué que dans les formes atypiques de la maladie ; il repose sur un examen direct en immunofluorescence des cellules vésiculaires et sur la recherche d'anticorps sériques antivaricelle dans le sang du malade.

TRAITEMENT
Pour la forme commune de la varicelle, il consiste à appliquer localement des antiseptiques afin d'éviter les surinfections cutanées. Des antibiotiques sont prescrits en cas de surinfection bactérienne. Des antiviraux (aciclovir) sont parfois prescrits, dans les cas graves, aux malades immunodéprimés. Les démangeaisons, si elles sont intenses, peuvent être atténuées par un antihistaminique.

PRÉVENTION
Elle repose essentiellement sur l'isolement et l'éviction scolaire de l'enfant malade jusqu'à sa guérison complète. Une personne immunodéprimée doit éviter tout contact avec un malade. Il existe deux vaccins à virus vivant atténué. Ils sont actuellement recommandés chez l’adulte non immunisé dans les 3 jours suivant le contact avec un sujet présentant une varicelle, chez les professionnels de santé ou de la petite enfance non immunisés, chez l’entourage non immunisé d’un sujet immunodéprimé et chez un enfant candidat receveur à une greffe d’organe s’il n’est pas immunisé (6 mois avant la greffe).
Le virus de la varicelle persistant, après l'infection, dans les ganglions nerveux du rachis ou dans les paires nerveuses crâniennes, il est susceptible de se réactiver à l'occasion d'une baisse de l'immunité cellulaire, provoquant alors un zona.
La femme enceinte peut contracter une varicelle, ce qui peut être néfaste pour le nouveau-né. En cas de contact, une sérologie permet d’évaluer le risque. La période la plus critique pour le fœtus est avant 20 semaines d’aménorrhée (même si les complications graves sont exceptionnelles) et également lorsque la mère a une éruption dans la période autour de l’accouchement. Toute varicelle chez la femme enceinte doit donner lieu à une consultation spécialisée.

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