Paris, 15 septembre 2011

Dépression : un marqueur sanguin pour détecter la prédisposition

Lorsque des rats sont soumis à un stress intense, seuls ceux présentant une altération durable de la structure des neurones dans certaines régions du cerveau développent des symptômes dépressifs à la suite d'un nouvel épisode stressant. Ce résultat vient d'être mis en évidence par l'équipe, dirigée par Jean-Jacques Benoliel du Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (UPMC / Inserm / CNRS) à l'Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Leur étude a également permis de caractériser chez le rat un marqueur biologique fiable permettant de détecter la vulnérabilité à la dépression. Ces résultats viennent d'être publiés dans The Journal of Neuroscience. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour reconnaître et prévenir la prédisposition à la dépression dans une population à risque.
La prédisposition à la dépression peut être d'origine génétique ou acquise, comme par exemple à la suite d'un stress intense (perte d'un proche, divorce) ou d'un stress continu (sur le lieu de travail par exemple). Chez certains sujets, ce n'est qu'à la suite d'un autre épisode stressant (même peu intense) que la dépression peut se déclencher. Ainsi, le premier stress laisserait une trace dans le cerveau, en modifiant les réseaux de neurones de façon durable. Ces individus sont considérés à risque, c'est-à-dire qu'ils présentent une forte probabilité de développer une dépression suite à un autre stress.

Parvenir à reconnaître ces populations à risque nécessite de caractériser la vulnérabilité à la dépression. Pour l'étudier, l'équipe de Jean-Jacques Benoliel s'est appuyée sur un modèle reproduisant un stress social intense chez le rat. Ce protocole induit une modification de la structure des neurones de certaines régions du cerveau, en particulier dans l'hippocampe, une zone impliquée dans de nombreux processus d'apprentissage et de mémorisation. En même temps, le taux de BDNF, une molécule impliquée dans la croissance des cellules, était fortement diminué dans cette région mais également dans le sang.

Après quelques semaines, la moitié des animaux stressés avaient retrouvé leur état normal, tandis que l'autre moitié avaient conservé les modifications neuronales et un faible taux de BDNF. A la suite d'un nouveau stress de plus faible intensité, les symptômes dépressifs ne sont apparus que chez ce second groupe, l'identifiant comme population vulnérable. Les chercheurs ont alors caractérisé la mesure du taux de BDNF dans le sang comme marqueur biologique de la prédisposition à la dépression.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives visant à identifier au sein d'une population à risque les sujets prédisposés à développer une dépression. L'objectif est de permettre une thérapie, pharmacologique et/ou comportementale, précoce visant à prévenir le développement de la maladie.

Références :
The Journal of Neuroscience, September 7, 2011 Vulnerability to Depression : From Brain Neuroplasticity to Identification of Biomarkers
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Aurélie Blugeot,1,2,3*, Cyril Rivat,1,2,3*, Elodie Bouvier,1,2,3, Jenny Molet,1,2.3, Amandine Mouchard,1,2,3, Brigitte Zeau,1,2,3, Christophe Bernard,4, Jean-Jacques Benoliel,1,2,3,5, and Chrystel Becker1,2,3,6.
1 Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMRS 975, Pain Team, Site Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 2 Inserm, U 975, 75013 Paris. 3 CNRS, UMR 7225, 75013 Paris. 4 Inserm, U 751, 13385 Marseille. 5 Service de Biochimie Endocrinienne et Oncologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 6 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, 75006 Paris.

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La notion d'évolution

« Rien n'a de sens en biologie si ce n'est à la lumière de l'évolution ». Cet adage célèbre de Th Dobzhansky prend encore plus de valeur quand on se rend compte à quel point la notion d'évolution a été difficile à faire émerger. En effet, au 18ème siècle, de nombreuses idées fausses, comme le créationnisme, l'échelle des êtres, les métamorphoses, la génération spontanée, empêchaient la constitution d'une biologie cohérente. Pas à pas, principalement par la réfutation de ces dernières, un environnement propice à l'apparition du transformisme s'est constitué. Avec Charles Darwin, au milieu du 19ème siècle, un cadre théorique cohérent se met en place à partir des deux concepts-clés que sont la descendance avec modification et la sélection naturelle. Mais il faudra attendre presque un demi-siècle pour que la génétique puisse asseoir une théorie que l'on baptisera du terme de « théorie synthétique » à l'aube de la Seconde Guerre Mondiale. Ce cadre conceptuel va connaître diverses révolutions qui vont susciter de vastes discussions, parfois houleuses. Avec la cladistique, la classification se trouve bouleversée ; le gradualisme est remis en cause par le concept d'équilibre ponctué et le renouveau du catastrophisme en paléontologie ; l'accès au génome permet de mieux comprendre ce qu'est la nouveauté génétique, en particulier au niveau des gènes de développement ; on se rend compte que la sélection ne joue pas sur tous les caractères… C'est donc une notion de l'évolution, complexe mais cohérente, qui émerge à la fin du 20ème siècle. Les implications philosophiques sont importantes. Mais peut-être que l'une des idées les plus fortes consiste à comprendre que l'originalité géologique de la planète Terre est continuellement sous la dépendance du vivant. Hervé Le Guyader, Professeur à l'Université P. & M. Curie

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Paris, 26 août 2011

Une signature moléculaire de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale mais dont les causes sont encore peu connues. Aujourd'hui, les équipes de Laurence Colleaux de l'unité de recherche "génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” et de Jean Marc Egly de l'"Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire" ont identifié une mutation sur un gène impliqué dans la transcription de l'ADN en ARN messager, 1ère étape d'un processus complexe aboutissant à la synthèse des protéines. Cette mutation bouleverse l'expression de gènes essentiels à la plasticité cérébrale, l'ensemble des mécanismes par lesquels le cerveau modifie l'organisation de ses réseaux de neurones en fonction des expériences vécues. Selon l'étude, l'anomalie de ces gènes, dits "précoces", serait une des "signatures moléculaires" de la déficience intellectuelle. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 26 aout.
La déficience intellectuelle (DI) est définie comme un « fonctionnement intellectuel général inférieur à la moyenne, qui s'accompagne de limitations significatives du fonctionnement adaptatif». Parmi les DI, les formes dites "non syndromiques" sont caractérisées par une diminution isolée et non progressive des performances intellectuelles. Les chercheurs se sont penchés sur ces formes de déficits car les gènes responsables participent directement aux processus liés aux fonctions cognitives : mémorisation, apprentissage, comportement, etc.

Les équipes de recherche de Laurence Colleaux et Jean Marc Egly, ont identifié une mutation du gène MED23 qui est liée à une DI isolée. MED23 code une des sous-unités d'un large complexe multiprotéique : le Médiateur (MED, cf. Figure 1). Ce complexe est connu pour son rôle dans une étape clé de la régulation de l'expression des gènes : la transcription. Il permet aux facteurs de transcription spécifiques d'un gène de s'assembler pour interagir avec l'ARN polymérase, l'enzyme clé de cette étape.

Au cours de ces travaux, les chercheurs ont démontré que les cellules de patients atteints de DI présentent un défaut d'expression de certains gènes parmi lesquels les gènes "précoces" JUN et FOS. Ces derniers sont impliqués dans l'expression d'une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires, notamment au niveau du système nerveux central. Leur activation rapide et transitoire est une étape clé dans le développement et la plasticité cérébrale.

La mutation identifiée conduit à la synthèse d'une protéine MED23 modifiée devenue incapable d'interagir correctement  avec les facteurs spécifiques des deux gènes considérés. Par exemple, dans le cas du gène JUN, l'assemblage permettant la transcription est défectueux suite à un mauvais contact entre la protéine MED23 mutée et le facteur TCF4 (en bleu cf. Figure 2).

"L'étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d'autres protéines impliquées dans la transcription, suggère que cette anomalie d'expression des gènes "précoces" puisse être une "signature moléculaire" de ce trouble", explique Laurence Colleaux. Ces résultats  apportent donc un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l'expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.

La déficience intellectuelle en chiffres
3 % de la population générale concernée
Entre 6 000 et 8 500 naissances avec un handicap mental par an.
Si 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.

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Développement et évolution du système nerveux

Conférence du 24 janvier 2000 par Alain Prochiantz. On découvrit dans les années 1970, chez une mouche, la Drosophile, des mutations conduisant au remplacement de tout ou partie d'un organe par un autre organe. On observa, par exemple, des transformations de type antenne-patte, aile-balancier, ou aile-oeil. Ces mutations ont été dites homéotiques, l'organe d'un segment étant remplacé par l'organe homologue d'un autre segment. Les gènes homéotiques codent pour des facteurs de transcription qui, en se fixant sur des séquences promotrices, régulent l'expression d'autres gènes. Ces observations ont conduit à découvrir, dans tous les embranchements du règne animal, la présence de gènes présentant de fortes homologies de structure avec les gènes homéotiques de la Drosophile et de conclure que ces gènes régulent le développement morphologique des vertébrés. Par ailleurs, ces homologies entre gènes de vertébrés et d'arthropodes doublées de similitudes dans leur organisation chromosomique "démontrent" l'existence d'un ancêtre commun aux vertébrés et aux arthropodes qui aurait vécu il y a environ 600 millions d'années. Tout en traçant notre lien de parenté avec les arthropodes, cette conférence montre aussi à quel point nous sommes différents de ces cousins dont nous nous sommes séparés il y a environ 600 millions d'années. On voit donc apparaître ici deux stratégies d'adaptation. Chez les invertébrés, la forme adulte de l'organisme et ses comportements sont presque présents dans la structure génétique. Chez les vertébrés, les stratégies de développement, tout en définissant un plan contraignant, laissent une grande liberté aux détails de la construction cérébrale dont des aspects importants de la structure se modifient tout au long de l'existence. De ce fait, chez les vertébrés et au plus haut point chez l'homme, c'est l'histoire même des individus qui s'inscrit dans la structure cérébrale par un processus ininterrompu d'individuation.

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