Paris, 27 septembre 2013

Une nouvelle piste contre la Tuberculose ?

Une nouvelle piste pour lutter contre le bacille de la tuberculose, microorganisme qui tue encore chaque année près de 1,5 millions de personnes à travers le monde, vient d'être ouverte par une équipe franco-britannique impliquant des scientifiques du CNRS, de l'Inserm, de l'Institut Curie et de l'Université Toulouse III – Paul Sabatier. Les chercheurs viennent de découvrir qu'un acide aminé, l'aspartate, est essentiel au développement du bacille car il constitue sa principale source d'azote. Ils sont parvenus également à établir le mécanisme grâce auquel la bactérie extrait l'aspartate de son hôte. Ces résultats, publiés le 29 septembre 2013 sur le site de la revue Nature Chemical Biology, pourraient permettre de développer de nouveaux antibiotiques ainsi que de nouveaux vaccins créés à partir de souches atténuées du bacille, incapables de s'approvisionner en aspartate.
La tuberculose est une maladie infectieuse qui touche généralement les poumons. Tuant plus de 1,5 millions de personnes chaque année à travers le monde, elle est provoquée par une bactérie appelée Mycobacterium tuberculosis. Contre ce bacille, il existe un vaccin, le BCG, dont l'efficacité est trop variable, ainsi que des traitements antibiotiques. Cependant, les médecins sont de plus en plus souvent confrontés à des souches résistantes à plusieurs des antibiotiques disponibles. D'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives.

Les chercheurs de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) qui ont coordonné ces travaux se sont intéressés aux mécanismes permettant à M. tuberculosis de s'approvisionner en azote, élément essentiel à la synthèse d'un grand nombre de biomolécules, protéines, acides nucléiques, et vitamines par exemple. Ils ont ainsi étudié un transporteur d'acides aminés appelé AnsP1 et montré que cette protéine transmembranaire est chargée de capturer de l'aspartate, un acide aminé, pour l'introduire dans la bactérie. En effet, un mutant du bacille inactivé génétiquement dans ce transporteur s'est révélé incapable de croître dans un milieu contenant de l'aspartate comme unique source d'azote. Dans un second temps, les chercheurs se sont demandés si l'aspartate constituait réellement une importante source d'azote pour le bacille. Pour cela, ils ont employé une technique qui permet de cartographier l'ensemble des métabolites (1) présents dans une cellule. Les chercheurs ont nourrit des bacilles avec de l'aspartate contenant un isotope lourd de l'azote. Ils ont ainsi montré, qu'effectivement, M. tuberculosis assimilait l'azote issu de l'aspartate, qui se retrouvait dans de nombreuses molécules synthétisées par le microorganisme.

Les chercheurs ont montré, grâce à une technique d'imagerie des petites molécules, que lorsque des macrophages (cellules du système immunitaire très présentes dans les voies pulmonaires) infectés par le bacille étaient mis en présence d'aspartate lourd, celui-ci se retrouvait finalement à l'intérieur du pathogène. Autrement dit, AnsP1 permet au bacille de capturer l'azote de sa cellule hôte. Lors d'expériences in vivo, les chercheurs ont infecté des souris avec un bacille dont AnsP1 était inactivé. De façon surprenante, cette souche s'est révélée fortement atténuée : elle se multipliait plus lentement et endommageait beaucoup moins les poumons des souris que les souches normales. Ceci révèle le rôle insoupçonné de ce transporteur d'aspartate dans la virulence de la mycobactérie.

AnsP1 et les autres molécules impliquées dans le métabolisme de l'aspartate pourraient alors constituer des cibles de choix pour de nouveaux antibiotiques. Par ailleurs, cette souche mutante dont AnsP1 a été inactivée pourrait être un bon candidat pour la conception de nouveaux vaccins capables de fournir une meilleure et plus longue protection que le BCG.

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Paris, 23 septembre 2012

Un pas vers la prévention des maladies liées au collagène

Une équipe franco-anglaise, menée par des chercheurs de l'Institut de Biologie et Chimie des Protéines (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), vient de déterminer la structure 3D de l'extrémité terminale du procollagène, protéine précurseur du collagène, l'une des plus abondantes protéines de l'organisme. Appelé C-propeptide, ce domaine (partie de la protéine) joue un rôle extrêmement important dans l'assemblage du collagène dont le dysfonctionnement peut conduire à des maladies graves, voire mortelles. Ces travaux sont publiés le 23 septembre 2012 dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.
Les collagènes représentent 25% de la masse totale des protéines d'un individu et ont pour fonction de conférer aux tissus leur intégrité structurelle et fonctionnelle. Principaux constituants de la matrice extracellulaire, ils assurent l'organisation et le bon fonctionnement de nombreux tissus, notamment la peau, la cornée, le squelette et le système cardiovasculaire. Mais un dépôt excessif de collagène ou des mutations dans les gènes codant pour ces protéines peuvent engendrer plusieurs maladies graves.
Les précurseurs du collagène sont des molécules constituées de trois brins de procollagène synthétisés dans les cellules. Ces molécules sont sécrétées vers la matrice extracellulaire où, à la suite d'un processus de maturation, elles s'assemblent en longues fibres de collagène.  Ces deux processus, l'assemblage de la molécule puis l'assemblage de la fibre, sont contrôlés par le C-propeptide, domaine constitué de 245 acides aminés situés à l'une des extrémités de chaque brin de procollagène. Les mutations dans les gènes du procollagène sont responsables de nombreuses pathologies, souvent mortelles, telles que l'ostéogenèse imparfaite ou les chondrodysplasies (1). Certaines de ces mutations touchent le C-propeptide.
Afin de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques et de mieux comprendre le fonctionnement du C-propeptide, les chercheurs (2) ont déterminé sa structure tridimensionnelle grâce à la cristallographie aux rayons X. Ils ont ainsi pu cartographier les nombreuses mutations présentes dans les C-propeptides et les corréler avec la sévérité des pathologies associées. La structure 3D ainsi établie pourrait devenir un outil de pronostic pour prédire a priori les conséquences des mutations.
Connaître la structure de ce domaine pourrait aussi permettre à l'avenir de contrôler la formation de fibres de collagène dans la matrice extracellulaire. En effet, pour  que ces fibres puissent se tresser, les C-propeptides doivent être éliminés grâce à des enzymes spécifiques. Autrement dit, si l'on parvenait à empêcher ou ralentir l'élimination du C-propeptide, on pourrait diminuer la production de fibres de collagène. De plus, une meilleure connaissance du mécanisme d'action du C-propeptide pourrait aussi permettre d'empêcher l'association des trois brins de procollagène à l'intérieur des cellules. Ce qui pourrait permettre de prévenir les fibroses, graves maladies résultant d'une accumulation excessive de collagène dans certains organes comme le cœur, les reins, le foie ou les poumons.
Ces travaux qui ont reçu le soutien de la Fondation de France et de l'Agence Nationale de la Recherche constituent une étape importante vers l'obtention de molécules thérapeutiques et ont fait l'objet d'un dépôt de brevet.

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  Première implantation d'un coeur artificiel par des Français

       

 vendredi 20 décembre 2013

       

La société CARMAT et l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris annoncent que la première implantation de son cœur artificiel bioprothétique a été effectuée le 18 décembre 2013 par l'équipe de l'Hôpital européen Georges Pompidou (Paris, France). Cette première mondiale pourrait offrir une alternative aux malades souffrant d'insuffisance cardiaque terminale.
 
 
Nous nous réjouissons de cette première implantation, mais il serait bien entendu prématuré d'en tirer des conclusions car il s'agit d'une seule implantation et d'un délai post-chirurgical encore très court" conclut aujourd'hui Marcello Conviti, Directeur Général adjoint de CARMAT. Plusieurs semaines ou plusieurs mois seront nécessaires pour juger du bon fonctionnement de cette prothèse.

Sous réserve de la réussite des essais cliniques à effectuer, cette prothèse pourrait permettre de sauver chaque année la vie de dizaines de milliers de patients tout en leur assurant une absence de risque de rejet et une qualité de vie sans équivalent.

Plus de 20 millions de patients sont concernés par cette maladie en Europe et aux États-Unis à ce jour. Grâce à la poursuite du développement de son cœur artificiel total, CARMAT a pour ambition de pallier le manque notoire de greffons dont sont victimes des dizaines de milliers de personnes souffrant d'insuffisance cardiaque avancée. Le coût de ce cœur artificiel de 900 grammes la rendra-t-il inaccessible ? Bien que très coûteuse (entre 140 000 et 180 000 euros), cette prothèse reste, selon CARMAT, moins chère qu'une transplantation classique dont le prix est d’environ 250 000 euros en France et près d’un million de dollars aux Etats-Unis. Ce prototype est compatible avec 70% des thorax d'hommes et 25% de ceux des femmes, avaient expliqué des spécialistes lors de l'entrée en Bourse de Carmat en 2010.

Cette prouesse technologique et médicale a été saluée par la ministre de la Santé, qui déclare dans un communiqué : "Le professeur Alain Carpentier ouvre une nouvelle voie thérapeutique, qui va être évaluée dans le cadre d’un essai clinique unique au monde auquel participeront l’Hôpital Européen Georges-Pompidou de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, le Centre chirurgical Marie Lannelongue du Plessis-Robinson et l'hôpital Laënnec-Nord du CHU de Nantes".

L'utilisation de coeurs artificiels n'est pas nouvelle. Des tentatives datent de plusieurs décennies (JarviK 7...). Mais, depuis, le terme sert souvent à désigner des pompes ventriculaires d'assistance cardiaque, essentiellement utilisées comme solution transitoire. Un rival de Carmat, AbioCor de la firme Abiomed a été autorisé aux Etats-Unis pour des patients au coeur en bout de course, avec une espérance de vie inférieure à un mois et n'ayant pas d'autres options (greffe ou autres). En 2001, un patient de 59 ans, mourrait aux Etats-Unis des suites d'une importante hémorragie abdominale 152 jours après l'implantation d'un coeur artificiel AbioCor qualifié d'autonome.

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Paris, 18 novembre 2013

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer
La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l'efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l'heure d'administration, car l'organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d'importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris et coordonnée par des chercheurs de l'Inserm, du CNRS et de l'université Paris-Sud1 vient d'ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d'être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l'heure de tolérance optimale à l'irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le patrimoine génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l'heure optimale d'administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie.
Le métabolisme de l'organisme est rythmé sur 24 heures par l'horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s'avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d'années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l'efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l'efficacité des médicaments pouvait doubler selon l'heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c'est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu'à 5 fois moins toxiques pour l'organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d'un individu à l'autre. Si, pour 50% des patients l'heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L'équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l'irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l'heure d'administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l'heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu'à huit heures d'un groupe de rongeurs à l'autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l'expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l'heure à laquelle l'irinotécan est le moins toxique pour l'organisme grâce à la courbe d'expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d'autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l'expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d'autres paramètres physiologiques liés à l'horloge biologique permettant de prédire l'heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d'accroître l'efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

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