Paris, 4 août 2015

Le glutamate : un nouvel acteur dans la mécanique de l'addiction

Des chercheurs viennent d'identifier chez la souris, puis de confirmer chez l'homme, un nouvel acteur régulant l'addiction. Le glutamate, un neurotransmetteur1, contribue à réguler la libération de dopamine dans le noyau accumbens, l'une des structures cérébrales du système de récompense. Plus précisément, c'est un subtil équilibre avec un autre neurotransmetteur – l'acétylcholine – qui évite l'emballement du système et l'entrée dans l'addiction. Cette découverte, qui augure de nouvelles perspectives thérapeutiques, a été réalisée par des neurobiologistes du laboratoire Neurosciences Paris-Seine (Institut de biologie Paris-Seine, CNRS/Inserm/UPMC) et de l'Institut universitaire en santé mentale Douglas (McGill University, Montréal, Canada), en association avec des spécialistes de génétique humaine à l'Institut Mondor de recherche biomédicale (Inserm/UPEC). Leurs travaux sont publiés le 4 août 2015 dans la revue Molecular Psychiatry.
Lors de la prise de drogues, la quantité de dopamine augmente dans les structures du cerveau formant le circuit de la récompense. L'intensité et la rapidité de la décharge de dopamine sont à la base du processus qui va conduire au développement de l'addiction. Les neurones cholinergiques du noyau accumbens, l'un des centres de la récompense, sont connus pour réguler cette libération de dopamine. Alors que la plupart des neurones ne libèrent qu'un seul neurotransmetteur, l'équipe franco-canadienne de Salah El Mestikawy a montré en 2002 que ces neurones utilisant l'acétylcholine sont aussi capables d'utiliser le glutamate. Ces neurones, qui sont en quelque sorte bilingues, sont capables à la fois d'activer (via l'acétylcholine) et d'inhiber (via le glutamate) la sécrétion de dopamine.

Dans cette nouvelle étude, réalisée en grande partie par Diana Yae Sakae au cours de sa thèse dirigée par Salah El Mestikawy, les chercheurs montrent que lorsqu'ils bloquent chez les souris un gène essentiel à cette communication par le glutamate (appelé VGLUT3), les animaux deviennent plus vulnérables à la cocaïne. Ils ressentent davantage les effets stimulants de la drogue, développent plus facilement une « addiction » et sont plus susceptibles de « rechuter » après une période d'abstinence. Le glutamate provenant de ces neurones à acétylcholine jouerait donc un rôle régulateur majeur pour limiter l'addiction à la cocaïne.

Les chercheurs ont alors voulu savoir si ce mécanisme était aussi à l'œuvre chez l'homme. Ils ont recherché, chez des patients polytoxicomanes, des mutations du gène qui avaient rendu les souris « accros ». A l'Institut Mondor de recherche biomédicale, l'équipe de Stéphane Jamain a observé qu'une mutation de ce gène est dix fois plus fréquente dans un groupe de patients toxicomanes sévères par rapport à un groupe d'individus sans symptômes psychiatriques. Cette mutation pourrait expliquer une plus grande vulnérabilité à l'addiction de ces patients2. Ces observations semblent en tout cas confirmer le rôle du glutamate dans le mécanisme de l'addiction.

Ces travaux précisent donc les mécanismes neuronaux qui sous-tendent la recherche du plaisir : ils montrent que, contrairement à ce que pensaient les scientifiques jusqu'à présent, ce n'est pas l'acétylcholine seule qui régule la libération de dopamine, mais l'équilibre entre acétylcholine et glutamate. Ils identifient en même temps une cible insoupçonnée pour le traitement de la toxicomanie. En effet, alors que l'acétylcholine a de nombreuses autres fonctions dans le cerveau et au niveau musculaire, cette transmission par le glutamate est plus spécifique. La prochaine étape est d'identifier le récepteur impliqué, afin de pouvoir mettre au point des traitements pharmacologiques.

Ces travaux ont été financés notamment par la Fondation pour la recherche médicale (FRM) et l'Agence nationale pour la recherche (ANR).

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Les glandes surrénales

Les glandes surrénales régulent notre taux de sucre et de sodium, elles nous permettent de réagir aux situations de stress, accélèrent notre rythme cardiaque... Les surrénales sont deux petites glandes mal connues mais néanmoins très utiles qui se situent juste au-dessus des reins.
Comme leur nom l'indique, chaque surrénale est située au-dessus d'un rein. Lorsque l'on réalise une coupe transversale de cette glande, on remarque deux zones : une partie jaunâtre assez ferme à la périphérie, c'est la "corticosurrénale" et une zone rougeâtre au centre, très vascularisée : c'est la "médullosurrénale". Chacune de ces zones est spécialisée dans la fabrication d'hormones indispensables au fonctionnement de notre organisme.
La médullosurrénale sécrète l'adrénaline et la noradrénaline qui accélèrent les battements cardiaques et augmentent la pression artérielle. La corticosurrénale sécrète d'autres hormones. Certaines sont des androgènes comme la testostérone (les testicules ne sont pas les seuls à en produire), d'autres hormones agissent sur le rein en réabsorbant le sodium, c'est le cas de l'aldostérone, d'autres encore ont une action anti-inflammatoire comme le cortisol. Cette dernière augmente aussi la réserve de lipides, favorise le stockage du glucose dans le foie, elle augmente le taux de sucre dans le sang et agit également sur le catabolisme des protides, en cassant les grosses protéines en acide aminé.
Les surrénales sont régulées par le cerveau, notamment par une structure qu'on appelle l'hypophyse. Elle libère un message hormonal qui va stimuler les surrénales. Dès que la production est suffisante, les surrénales envoient à leur tour un signal au cerveau pour lui signaler de stopper la production de telle ou telle hormone.
Parfois ce mécanisme de régulation fonctionne mal, comme dans la maladie d'Addison où la production de cortisol est stoppée. À l'inverse, d'autres maladies peuvent faire suite à une surproduction de cette hormone. C'est le cas du syndrome de Conn qui va provoquer une surproduction d'aldostérone. Résultat : au lieu d'être éliminé, le sodium (donc le sel) est réabsorbé ce qui va provoquer notamment une hypertension artérielle.
Autre exemple de surproduction, la maladie de Cushing. Il s'agit d'un excès de production du cortisol. Cela va avoir des conséquences sur le stockage des graisses, des sucres et sur la dégradation des protéines. Résultat, la personne va changer physiquement notamment au niveau du visage et du cou.

Quand les glandes se dérèglent



La maladie d'Addison. Dans le cas de cette maladie, la production de cortisol est stoppée.
La maladie de Cushing. Le cortisol est produit en grosse quantité, sur commande de l'hypophyse, une glande située dans le cerveau. Cela a alors  des conséquences sur le stockage des graisses, des sucres et sur la dégradation des protéines. Des signes d'obésité localisée au niveau du visage et du cou, et une atrophie des muscles des jambes, sont alors fréquents. Dans cette affection, c'est un adenome de l'hypophyse, qui commande aux surrénales de produire trop de cortisol.
Le syndrome de Conn. Autre exemple de surproduction hormonale, le syndrome de Conn. Il s'agit d'une tumeur bénigne qui va provoquer une surproduction d'aldostérone. Résultat : au lieu d'être éliminé, le sodium est réabsorbé, ce qui va provoquer, entre autres, une hypertension artérielle.
Si la tumeur est localisée là où siège la production d'adrénaline et de noradrénaline, comme dans le phéochromocytome, la surproduction des deux hormones va être responsable d'une hypertension qui va fragiliser le cœur puis le fonctionnement du cerveau.

Chirurgie des surrénales



Pour éviter les surproductions d'hormones liées à la présence d'une tumeur, on a parfois recours à la chirurgie.
L'ablation d'une glande. À l'issue de l'opération, les symptômes disparaissent puisqu'il n'y a plus la tumeur responsable des dysfonctionnements. On vit très bien avec une seule glande surrénale et la chirurgie a l'avantage d'éviter un traitement médicamenteux à vie.
L'ablation des deux glandes. Si les deux glandes surrénales sont touchées, et donc enlevées, il n'y aura plus du tout de production hormonale. Dans ce cas, le patient devra compenser par un traitement médicamenteux qui devra être suivi toute la vie.

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Un virus pour traiter le cancer du pancréas
Par Lise Loumé

Publié le 09-01-2015 à 18h30

Un virus génétiquement modifié pour détruire les cellules cancéreuses du pancréas a fait ses preuves chez des souris. Des résultats qui ouvrent la voie à un essai clinique chez l'homme.

Le pancréas se compose d’une partie "exocrine", produisant des enzymes nécessaires à la digestion et d’une partie "endocrine", qui fabrique diverses hormones dont l'insuline. Dans la grande majorité des cas, les cancers du pancréas touchent la partie exocrine, on parle alors d'adénocarcinome pancréatique. © © Inserm, JJ DuronLe pancréas se compose d’une partie "exocrine", produisant des enzymes nécessaires à la digestion et d’une partie "endocrine", qui fabrique diverses hormones dont l'insuline. Dans la grande majorité des cas, les cancers du pancréas touchent la partie exocrine, on parle alors d'adénocarcinome pancréatique. © © Inserm, JJ Duron

Le cancer du pancréas est particulièrement redoutable, puisque plus de trois quarts des patients décèdent au cours de l’année qui suit le diagnostic, et à peine 2 % sont encore en vie après 5 ans. Une équipe de cliniciens français espère avoir trouvé une approche thérapeutique efficace pour lutter contre ce cancer : l’injection d'un virus capable d’infecter et de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses (on parle alors de "virus oncolytique"). Leurs premiers résultats sont concluants selon leur étude publiée dans la revue Human Gene Therapy.

Une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas

TECHNIQUE. Ils ont utilisé le virus de l'herpès et ont modifié son génome afin de le rendre inoffensif vis-à-vis des cellules saines de l’organisme mais capable de se répliquer spécifiquement dans les cellules cancéreuses du pancréas, et de les détruire. En injectant une unique dose du virus modifié à des souris, associée à une chimiothérapie, a drastiquement réduit la taille des tumeurs, sans effet indésirable dangereux pour les animaux.

Les cliniciens ne sont pas les seuls à explorer cette approche oncolytique : plusieurs autres équipes à travers le monde ont déjà testé d'autres virus dans différents cancers. "Cette approche oncolytique est étudiée depuis longtemps pour une raison simple : alors qu’une cellule saine lutte efficacement contre la réplication d’un virus, une cellule cancéreuse est beaucoup plus vulnérable. Le processus de cancérisation fait sauter des verrous protecteurs, facilitant l’entrée et la réplication des virus dans ces cellules malades", explique Pierre Cordelier, directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l’Oncopôle de Toulouse et principal auteur de l'étude.

"Mais il faut utiliser un virus qui reconnait très spécifiquement les cellules concernées et très efficace d’emblée, car le traitement repose sur une injection intratumorale unique. Nous supposons en effet qu’une seconde injection déclencherait une réaction immunitaire rapide, qui entrainerait la neutralisation du virus", ajoute-t-il.

ESSAI CLINIQUE. Avec ces travaux, les chercheurs ont apporté la preuve de concept de l’efficacité de ce virus modifié. "Il s’agit d’une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas, estime Pierre Cordelier. Plus rien ne s’oppose au lancement d’un essai clinique chez l’homme, estime-t-il. Au cours de cet essai il faudra par ailleurs rechercher des marqueurs prédictifs de réponse au traitement, afin de pouvoir, à terme, administrer le virus aux patients qui en bénéficieront le plus", conclut le chercheur.

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