Un dispositif qui réduit la carcinogénèse et détermine la réponse thérapeutique des cancers

02 OCT 2012 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER

Contrairement aux idées reçues, le cancer n’est pas simplement une maladie cellulaire dans laquelle une série de mutations oncogéniques mène à la prolifération sans freins. Pour qu’une lésion initiale se transforme en tumeur déclarée, les cellules cancéreuses doivent échapper au contrôle du système immunitaire, comme le souligne une étude récente publiée dans Science. Guido Kroemer, Professeur Universitaire et Praticien Hospitalier à l’Université Paris Descartes – Hôpital Européen Georges Pompidou (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), et son équipe « Apoptose, cancers et immunité » (Institut Gustave Roussy, Centre de Recherche des Cordeliers, Inserm, Universités Paris-Sud et Paris Descartes) ont démontré que le système immunitaire a la capacité de détecter une aberration génétique qui accompagne fréquemment l’oncogénèse initiale. Il s’agit de la tétraploïdisation, c’est-à-dire de la duplication du génome menant à la formation de cellules possédant le double de chromosomes que les cellules normales, dans un noyau excessivement grand. Les cellules tétraploïdes peuvent perdre des chromosomes pendant les divisions cellulaires successives, divisions qui, souvent, ne sont pas bipolaires et symétriques mais multipolaires et asymétriques. Elles permettent donc une distribution aléatoire des chromosomes de la cellule mère vers les cellules filles, ce qui peut donner lieu à des cellules de plus en plus malignes. La tétraploïdisation est donc l’un des moteurs de l’hétérogénéité morphologique et génétique des cancers.

L’équipe du Pr Guido Kroemer a montré que les défenses immunitaires sont capables de reconnaître et détruire les cellules tétraploïdes, évitant aux cellules précurseures du cancer de reprendre l’ascendant sur le patient. Les cellules tumorales tétraploïdes inoculées chez la souris ne forment pas de tumeur dans le contexte d’un système immunitaire fonctionnel. Elles sont donc soumises à une sélection Darwinienne permettant seulement la survie des cellules qui ressemblent le plus aux cellules normales au niveau de leur contenu chromosomique. Les tumeurs spontanées se développant suite à l’exposition aux carcinogènes ou à l’activation d’oncogènes se manifestent aussi plus vite chez les souris immunodéficientes, tout en exhibant un contenu chromosomique excessif. L’absence de contrôle immunitaire est donc favorable à la formation rapide de cancers montrant une hétérogénéité cellulaire accrue.

Les chercheurs coordonnés par Guido Kroemer ont découvert que la tétraploïdisation provoque le stress d’un des organites intracellulaires majeurs, le réticulum endoplasmique. Ce stress est étroitement lié à la survie des cellules tétraploïdes et peut être détecté avec des anticorps spécifiques. Le stress du réticulum endoplasmique change les propriétés de surface des cellules tétraploïdes permettant donc leur reconnaissance par le système immunitaire.

Ces résultats ont des implications cliniques, comme les chercheurs le montrent sur une série de patientes atteintes de cancer mammaire traité par chimiothérapie néo-adjuvante. Dans ce contexte, la réponse thérapeutique semble être dictée par la réponse immunitaire anticancéreuse déclenchée par le traitement. L’apparition de lymphocytes T cytotoxiques dans les cancers suite au premier cycle de chimiothérapie prédit une réponse favorable qui est associée à l’élimination préférentielle des cellules possédant des grands noyaux et montrant un stress du réticulum endoplasmique.

L’ensemble de ces résultats souligne l’importance de l’immuno-surveillance anti-cancéreuse dans le contrôle des précurseurs tumoraux de la rechute ou des métastases.

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Le cervelet, une voie d’accès alternative pour traiter les mouvements involontaires provoqués par la maladie de Parkinson

09 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

Les mécanismes cellulaires des plasticités restent à être identifiés.
L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires. 

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui induit des symptômes moteurs sévères suite à la disparition dans le cerveau de certains neurones situés profondément dans le cerveau et qui produisent de la dopamine. Dans les premières années de la maladie, les symptômes sont efficacement traités par un médicament appelé le levodopa, qui compense le déficit en dopamine. Par la suite, ce traitement induit des effets secondaires invalidants sous la forme de mouvements involontaires. Ils sont générés dans la région cible des neurones libérant de la dopamine, qui est une région peu accessible, et dont la stimulation pour éviter les mouvements anormaux nécessite des approches chirurgicales invasives.

[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

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Fibromyalgie, bilan des connaissances et recommandations : une expertise collective Inserm

08 OCT 2020 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | INSTITUTIONNEL ET ÉVÈNEMENTIEL | SANTÉ PUBLIQUE


© Inserm/Frédérique Koulikoff

La fibromyalgie, ou syndrome fibromyalgique, est une forme de douleur chronique diffuse associée à d’autres symptômes invalidants tels que de la fatigue, des troubles du sommeil et de l’humeur, ou des troubles cognitifs. Entre 1,4 et 2,2 % des Français seraient atteints, mais l’absence de marqueur biologique spécifique rend le diagnostic difficile à poser. La prise en charge de ces patients est également complexe et nécessite souvent une approche multidisciplinaire adaptée à chacun.

L’Inserm a été sollicité par la Direction générale de la santé pour réaliser une expertise collective afin de disposer d’un bilan des connaissances scientifiques de la fibromyalgie chez l’adulte, mais aussi d’explorer l’existence éventuelle d’un syndrome similaire chez les enfants et les adolescents. Cette expertise a également pour objectif d’émettre des recommandations d’actions et d’établir des priorités de recherche pour mieux comprendre la fibromyalgie et améliorer l’accompagnement des patients.

L’expertise collective de l’Inserm s’appuie sur une analyse critique de la littérature scientifique internationale réalisée par un groupe pluridisciplinaire de quinze experts dans différents domaines, allant de la neurologie à la pharmacologie en passant par la pédiatrie mais aussi la sociologie ou encore l’économie de la santé.

Au total, ce sont près de 1 600 documents scientifiques publiés au cours des dix dernières années qui ont été analysés. L’expertise apporte plusieurs éléments pour mieux appréhender la réalité complexe de la fibromyalgie, mais aussi pour favoriser une prise en charge adaptée et renforcer la recherche. Elle n’avait pas pour vocation de se prononcer sur les modalités de prise en charge du syndrome fibromyalgique par les autorités sanitaires.

Une réalité clinique complexe

Si la fibromyalgie est avant tout associée à des douleurs chroniques diffuses fluctuantes, une grande majorité des patients souffre aussi de fatigue persistante, de difficultés de concentration et attentionnelles, et d’un déconditionnement physique (processus psychophysiologique conduisant à l’inactivité physique et au repli sur soi). Jusqu’à 85 % présentent des symptômes anxiodépressifs et 95 % d’entre eux se plaignent de troubles du sommeil. Cependant, l’expertise montre que la fibromyalgie est très hétérogène dans son expression clinique avec une grande variabilité dans sa sévérité. Elle fait aussi état de l’impact du syndrome fibromyalgique sur toutes les dimensions de la qualité de vie et du coût économique et social important qui y est associé.

En ce qui concerne le diagnostic, il repose sur des critères cliniques en constante évolution, le rendant difficile à poser, d’autant qu’aucun biomarqueur n’a pour le moment été identifié. Les résultats des études d’imagerie cérébrale qui ont été réalisées jusqu’à présent sont très variables et ne permettent pas d’aider au diagnostic.

Par ailleurs, l’expertise collective Inserm préconise de ne pas distinguer à ce jour un syndrome fibromyalgique juvénile chez les enfants et les adolescents souffrant de douleurs chroniques diffuses.  
Enfin, les travaux scientifiques menés au cours de la dernière décennie ne prennent que rarement en compte l’hétérogénéité des symptômes, les variations de la sévérité et les divers traitements pris par les patients, ce qui limite leur portée. Ils font peu la distinction par rapport à d’autres formes de douleurs chroniques diffuses ; les différences de genre, de même que le devenir des patients, n’ont été que peu explorés.

Face à ces divers constats issus de la littérature scientifique, et pour faire face à la réalité clinique complexe de la fibromyalgie, plusieurs recommandations sont présentées.

Proposer une prise en charge la plus adaptée au patient et favoriser l’activité physique

L’expertise met l’accent sur la nécessité de favoriser un accompagnement qui s’adapte et qui évolue en fonction des symptômes. Dans tous les cas, l’adhésion du patient au programme de prise en charge qui lui est proposé est essentielle. Une prise en charge interdisciplinaire adaptée afin de mieux reconnaître et accompagner tous les symptômes présentés par les patients est recommandée chez ceux dont la qualité de vie est fortement altérée.

Une remise en mouvement précoce via une activité physique adaptée est l’un des aspects centraux de la prise en charge afin, entre autres, de prévenir ou de limiter le déconditionnement physique. C’est pourquoi l’expertise suggère d’étendre à la fibromyalgie les recommandations émises dans l’expertise collective Inserm sur la pratique de l’activité physique dans les maladies chroniques. Un tel programme d’activité physique devra être supervisé régulièrement par un professionnel de santé.

Pour les patients ayant des difficultés à gérer leur fibromyalgie ou présentant des symptômes anxiodépressifs, la psychothérapie peut faire partie de la prise en charge afin de les aider à améliorer leur bien-être psychologique et leur qualité de vie.

Si des médicaments peuvent s’avérer ponctuellement efficaces contre certains symptômes (douleur, mais aussi troubles du sommeil, anxiété ou dépression…), il est important de prévenir le mésusage médicamenteux, notamment en évitant la prescription d’opioïdes contre les douleurs diffuses, surtout chez les enfants et les adolescents.

Promouvoir une recherche de qualité

Autre grande recommandation de l’expertise, développer et poursuivre des recherches de qualité sur la douleur chronique généralisée, dont la fibromyalgie. Plusieurs axes de recherche doivent ainsi être priorisés.

Dans un premier temps, il s’agit d’améliorer les connaissances sur la fibromyalgie en explorant la douleur chronique diffuse dans les grandes cohortes françaises existantes ou à venir. Les études pourront aussi évaluer les spécificités de sous-groupes de fibromyalgie, en renforçant la recherche sur les représentations et l’expérience vécue des patients et en évaluant l’impact socioéconomique.

Par ailleurs, l’expertise souligne l’importance de renforcer les investigations chez les jeunes souffrant de douleurs chroniques diffuses et les recherches sur l’origine et les conséquences d’une telle douleur survenant dans l’enfance et l’adolescence.

Enfin, identifier les facteurs permettant de favoriser une prise en charge interdisciplinaire, notamment avec la promotion d’une recherche sur l’organisation des soins, est également considéré comme une priorité.
L’expertise collective « Fibromyalgie » de l’Inserm permet de faire un pas supplémentaire pour promouvoir une recherche d’excellence sur le sujet, au service de la santé des personnes affectées par les douleurs chroniques.

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Le cervelet, une voie d’accès alternative pour traiter les mouvements involontaires provoqués par la maladie de Parkinson

09 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) |

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

Les mécanismes cellulaires des plasticités restent à être identifiés.
L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires. 

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui induit des symptômes moteurs sévères suite à la disparition dans le cerveau de certains neurones situés profondément dans le cerveau et qui produisent de la dopamine. Dans les premières années de la maladie, les symptômes sont efficacement traités par un médicament appelé le levodopa, qui compense le déficit en dopamine. Par la suite, ce traitement induit des effets secondaires invalidants sous la forme de mouvements involontaires. Ils sont générés dans la région cible des neurones libérant de la dopamine, qui est une région peu accessible, et dont la stimulation pour éviter les mouvements anormaux nécessite des approches chirurgicales invasives.
[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

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