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Des cellules iPS bientôt testées chez l'homme

actualité - par Rafaële Brillaud dans mensuel n°479 daté août 2013 à la page 8 (1276 mots) | Gratuit
C'est une première mondiale qui, en ce mois de septembre 2013, débute chez des patients souffrant d'une dégénérescence de la rétine. Le 19 juillet, le ministère japonais de la Santé a autorisé un essai clinique recourant à des cellules jamais utilisées auparavant chez l'homme : des « cellules souches pluripotentes induites », ou cellules iPS. Ces cellules se distinguent par leurs propriétés et leur origine. En effet, elles peuvent donner, à volonté, tous les types de cellules du corps humain, comme le feraient des cellules souches embryonnaires. Mais contrairement à celles-ci, elles ne proviennent pas d'un embryon : on les obtient en « reprogrammant » des cellules différenciées prélevées chez un adulte.

La mise au point, en 2007, des premières cellules iPS humaines avait valu dès 2012 le prix Nobel de médecine au biologiste Shinya Yamanaka, de l'université de Kyoto. Depuis, les cellules iPS sont devenues une priorité de recherche au Japon, avec d'importants financements alloués par l'État. En cet été 2013, c'est l'ophtamologiste Masayo Takahashi, responsable de l'équipe « régénération de la rétine », de l'institut Riken, à Kobe, qui se retrouve sous les feux de la rampe.

En collaboration avec un centre hospitalier de cette ville, elle utilisera des cellules iPS pour soigner des patients souffrant de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Cette maladie, qui conduit à une perte progressive de la vision, est la principale cause de cécité des plus de 55 ans dans les pays industrialisés. L'essai japonais vise à s'assurer de l'innocuité de ce type de thérapie - ou du moins, de l'absence de risques majeurs.

Choix des patients
Au Japon, la DMLA touche plus de 700 000 personnes, pour une population d'environ 127 millions d'habitants. « En France, plus d'un million de patients sont concernés, précise Olivier Goureau, de l'Institut de la vision, à Paris. L'incidence augmente avec l'âge : la DMLA concerne 10 % d'individus au-delà de 65 ans, 25 % au-delà de 75 ans, et 60 % au-delà de 90 ans. »

Cette pathologie affecte la zone centrale de la rétine, la macula, responsable de l'acuité visuelle et indispensable pour conduire ou lire. « Avec l'âge, pour des raisons encore mal connues, la couche externe de la rétine se dégrade, détaille Olivier Goureau. Or cette couche externe, nommée épithélium pigmentaire, est nécessaire au bon fonctionnement de la macula adjacente, qui contient les cellules photosensibles. » Lorsque l'épithélium dégénère, les cellules photosensibles aussi, d'où la dégradation de la vision centrale [1].

Pour préserver la vision, l'une des approches envisagées consiste à retirer chirurgicalement l'épithélium déficient et à le remplacer par un épithélium pigmentaire intact produit in vitro. L'objectif de cette « thérapie cellulaire » est d'enrayer la dégénérescence des photorécepteurs. Dans l'essai japonais, la couche d'épithélium pigmentaire sera produite à partir de cellules iPS. Un autre essai, aux États-Unis, fait quant à lui appel à des cellules souches embryonnaires (lire « Un essai clinique avec des cellules souches embryonnaires », p. 10).

Masayo Takahashi et ses collaborateurs du Riken mèneront leur étude sur six patients de plus de 50 ans atteints de la forme la plus grave de DMLA : la forme « humide », où la prolifération incontrôlée de vaisseaux sanguins sous la rétine finit par l'endommager. Il s'agira de patients malvoyants n'ayant pas réagi aux traitements actuels visant à enrayer la prolifération des vaisseaux.

Le recrutement de ces patients a débuté dès le 1er août dernier, mais les transplantations d'épithélium pigmentaire rétinien ne seront pas effectuées avant l'été 2014. Pourquoi ce délai ? Parce que les cellules iPS seront obtenues à partir de cellules de peau prélevées chez chacun des patients. Cela présente l'avantage d'assurer une parfaite compatibilité immunologique des cellules iPS, et donc des cellules d'épithélium rétinien, avec la personne greffée. Mais cela prend du temps, car le rendement de la reprogrammation des cellules de peau en cellules iPS est assez faible. Autre étape chronophage : l'obtention, à partir des cellules iPS, de cellules épithéliales rétiniennes en quantité suffisante.

Heureusement, l'oeil humain est un petit organe, qui ne nécessite donc pas beaucoup de cellules. De plus, « celles de l'épithélium pigmentaire rétinien sont relativement faciles à obtenir à partir de cellules iPS, précise Olivier Goureau. C'est d'ailleurs l'équipe de Masayo Takahashi qui y est parvenue pour la première fois il y a deux ans ». Mais même dans ce contexte plutôt favorable, l'ensemble de ces deux étapes devrait prendre dix mois environ.

Évaluation des risques
À l'avenir, lorsqu'un grand nombre de patients seront concernés, cette approche très personnalisée devrait être remplacée par le recours à des banques de cellules abritant des lignées de cellules iPS immunologiquement compatibles avec la plus grande partie de la population. Des banques, telles celle que Shinya Yamanaka est en train de constituer à Kyoto : d'ici 2020, elle renfermera 75 lignées de cellules iPS immunologiquement compatibles avec 80 % de la population japonaise.

En attendant, des essais comme celui mené par Masayo Takahashi permettront de vérifier que ce type de thérapie ne fait pas courir de risque particulier aux patients. Car si les cellules iPS, par leur origine « adulte », affranchissent les chercheurs des contraintes éthiques afférentes aux cellules souches issues d'embryons, elles ne sont pas exemptes de défauts. « Elles demeurent des cellules manipulées », souligne Christelle Monville, de l'Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques, à Évry. Il est ainsi difficile de prévoir leur devenir une fois greffées à un organisme humain, tant qu'aucune expérience n'aura été faite.

Dès leur découverte, les cellules iPS présentaient un fort risque cancérigène lié à leur fabrication. En effet, la reprogrammation des cellules adultes s'effectuait initialement en leur injectant 4 gènes par le biais de virus. Cela entraînait l'insertion au hasard de ces gènes dans le génome des cellules, ce qui faisait courir le risque d'activer ou d'inactiver d'autres gènes de manière imprévue [2].

Évolutions techniques
« Les techniques ont heureusement beaucoup évolué, précise Christelle Monville. Par exemple, on peut utiliser de petites molécules d'ADN appelées épisomes, grâce auxquelles les gènes injectés s'expriment et reprogramment la cellule, mais sans s'insérer dans le génome. » De plus, les tissus rétiniens obtenus à partir des cellules iPS subiront toute une série de vérifications pour vérifier l'absence de mutations cancérogènes et d'infection virale.

« Néanmoins le risque zéro n'existe pas, reconnaît Christelle Monville, qui pointe trois types de risques différents. Le développement d'une tumeur est a priori écarté par les études précliniques, mais il est toujours possible qu'une cellule pluripotente résiduelle se mette à proliférer. Une cellule greffée peut aussi s'échapper et se trouver dans un autre organe, où elle va former une tumeur ou bien tout simplement ne pas avoir la bonne fonction. Le risque est cependant minime car la cellule a de fortes chances d'être éliminée si elle se retrouve dans d'autres tissus. Enfin, comme pour toute greffe, les cellules greffées peuvent ne pas survivre ou ne pas fonctionner correctement. »

Le choix de l'oeil pour ce premier essai clinique n'est pas anodin : il permet justement de pondérer tous ces risques. Cet organe est peu susceptible de développer une tumeur et il est aisément accessible si une intervention s'impose.

Néanmoins, ces essais cliniques avec cellules iPS n'arrivent-ils pas trop vite ? C'est ce qu'a longtemps pensé Christelle Monville, avant de visiter le laboratoire de Masayo Takahashi au printemps dernier. « Les effets d'annonce et l'absence de publication des études précliniques nous faisaient penser qu'il y avait précipitation. Cela nous a beaucoup rassurés de les rencontrer. L'équipe aborde vraiment les problèmes un par un, prend le temps de valider toutes les étapes pour être dans de bonnes conditions cliniques. Elle veut réussir, mais pas à tout prix. Leur démarche est la bonne. Je n'en connais pas d'autres aussi avancées et prêtes à aboutir. »

Par Rafaële Brillaud

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NEURONES À VOLONTÉ
Parkinson : l'efficacité des greffes thérapeutiques ?

neurones à volonté - par Philippe Damier et Philippe Brachet dans mensuel n°329 daté mars 2000 à la page 38 (2529 mots) | Gratuit
Alors que l'utilisation de cellules souches modifiées génétiquement en est encore au stade préclinique et que les greffes de neurones embryonnaires ont montré leur efficacité mais restent difficilement applicables, des techniques alternatives existent. Pourtant, retarder le développement de la maladie reste un objectif hors d'atteinte.

Caractérisées par la détérioration lente et irréversible de groupes particuliers de cellules nerveuses, puis leur mort, les maladies neurodégénératives sont rapidement invalidantes. Aucun traitement ne parvient aujourd'hui à enrayer leur développement, et leur incidence croissante en fait un des enjeux majeurs de la santé publique dans les pays occidentaux. Les deux plus fréquentes d'entre elles sont la maladie d'Alzheimer et la maladie de ParkinsonI. Dans la première, les cellules nerveuses détruites sont plus particulièrement impliquées dans les capacités mnésiques et langagières. La seconde, sur laquelle nous concentrerons notre attention, est associée à la perte de cellules essentielles au contrôle de la motricité. A défaut d'un traitement capable de stopper ou au moins de ralentir le processus dégénératif, les progrès réalisés ces dernières années ont permis la mise au point de traitements correctifs.

C'est sans doute la relative simplicité des lésions nerveuses impliquées dans la maladie de Parkinson qui explique les succès eux aussi relatifs que l'on peut observer dans son traitement. En effet, la maladie est causée par la destruction quasi exclusive d'un groupe de 500 000 neurones seulement sur plusieurs milliards que compte le cerveau. Confiné dans une petite structure appelée substance noire, le corps de ces neurones a pour particularité de produire un neurotransmetteur : la dopamine. La molécule est acheminée au travers du prolongement des cellules les axones vers leurs cibles, essentiellement les neurones d'un noyau de taille supérieure, le striatum voir schéma p. 40. La mort des neurones de la substance noire amène donc un déficit en dopamine dans le striatum. Celui-ci, à son tour, est responsable des troubles moteurs observés chez les malades : tremblement caractéristique au repos, difficultés à initier les gestes ou ralentissement dans l'exécution des mouvements, rigidité1.

Le rôle du déficit en dopamine dans la symptomatologie parkinsonienne fut découvert au début des années 1960 par O. Hornickiewicz et W. Birkmayer à l'université de Vienne. Dès 1967, G. Cotzias eut l'idée, non pas d'administrer directement de la dopamine, car elle ne pénètre pas dans le cerveau, mais son précurseur immédiat : la L-dopa. Celle-ci peut entrer dans le système nerveux central et y être transformée en dopamine. L'effet thérapeutique fut spectaculaire. Des patients grabataires devinrent à nouveau capables de se mouvoir presque normalement2. Cette formidable épopée thérapeutique a été illustrée, en 1992, par le film L'Eveil avec Robert De Niro. Néanmoins, les modalités de libération de la dopamine sont probablement très différentes des conditions physiologiques, et en particulier, indépendantes de l'activité motrice du patient. Après quelques années de traitement, les symptômes réapparaissent en dépit d'une augmentation des doses prescrites, et surtout un phénomène encore mystérieux se développe souvent, la survenue de mouvements involontaires. Dans les périodes où les symptômes parkinsoniens sont corrigés par le traitement, se greffent à la motricité du patient des mouvements anormaux touchant les membres, le tronc, le visage - des sortes de tics sévères - qui peuvent être tout aussi gênants que l'état parkinsonien. Le patient oscille donc entre des états où sa motricité est réduite état parkinsonien et des états où elle est perturbée par des mouvements anormaux involontaires, sans pratiquement plus connaître d'état avec une motricité normale3. Ces difficultés expliquent que les médecins aient recherché de nouvelles voies de traitement.

Une thérapeutique a priori séduisante serait de réimplanter dans le cerveau les cellules détruites par le processus dégénératif. C'est l'objectif des greffes neuronales. Il est néanmoins difficilement envisageable de greffer des cellules fabriquant de la dopamine directement dans la substance noire où elles sont normalement situées. En effet, cette région est d'un accès chirurgical délicat. Surtout, il serait indispensable que les cellules greffées soient capables de former des prolongements neuronaux jusqu'à leur tissu cible. Cette migration des prolongements neuronaux, qui a lieu au cours de la vie embryonnaire, est complexe. Chez l'adulte, nous ne disposons aujourd'hui d'aucun moyen de l'obtenir de façon satisfaisante. C'est la raison pour laquelle les cellules fabriquant de la dopamine sont greffées directement au niveau de leur cible, le striatumII.

Dans une première étape, l'idée a été de greffer au patient des cellules lui appartenant et produisant également de la dopamine, celles issues de sa glande médullosurrénale au-dessus des reins. Cette autogreffe avait le double avantage de ne poser aucun problème de rejet et de profiter de l'équipement enzymatique déjà présent dans les cellules de cette glande pour fabriquer la dopamine. La faible efficacité thérapeutique et surtout la survenue d'un grand nombre de complications chirurgicales conduisirent rapidement à l'abandon de cette technique. Un patient atteint de maladie de Parkinson supportait en effet difficilement une double intervention chirurgicale, abdominale pour prélever du tissu de la glande surrénale, cérébrale pour la mise en place de la greffe.

Où trouver d'autres cellules productrices de dopamine ? Dans une deuxième étape, le choix du greffon s'est orienté vers les cellules nerveuses embryonnaires4. En prélevant chez un embryon des cellules situées dans la partie haute du tronc cérébral à un stade précis de son développement six à neuf semaines de grossesse, il est possible d'obtenir des cellules capables de fabriquer le neurotransmetteur recherché. Ces cellules sont issues du matériel tissulaire d'interruptions volontaires de grossesse, la patiente ayant donné son accord pour une utilisation scientifique de l'embryon. Les fragments tissulaires ainsi obtenus sont implantés en différents endroits entre quatre et six du striatum du malade.

L'implantation de la greffe fait appel à la neurochirurgie stéréotaxique. Cette technique permet d'atteindre une structure à l'intérieur du cerveau au travers d'un trou de trépan de seulement quelques millimètres de diamètre, donc sans avoir à ouvrir la boîte crânienne. Un système de repérage externe cadre de stéréotaxie est rendu solidaire du crâne du patient : le premier est vissé au second. Les repères anatomiques intra-cérébraux et les éléments du système de repérage externe sont ensuite visualisés conjointement par imagerie cérébrale imagerie par résonance nucléaire par exemple. La localisation d'un grand nombre de structures, en particulier le striatum, peut être déterminée à partir d'atlas anatomiques et des repères anatomiques intracérébraux visualisés. Cette localisation peut alors être définie par rapport aux repères du cadre de stéréotaxie. Il est ainsi possible d'atteindre le striatum avec une canule et d'y implanter le tissu à greffer, avec une précision de l'ordre du millimètre. L'intervention peut concerner un seul ou les deux hémisphères cérébraux. Un traitement immunosuppresseur est généralement donné pendant quelques semaines pour éviter le rejet du greffon.

Les premiers patients ont été opérés il y a huit ans cinq ans seulement dans le cas des interventions bilatérales. A ce jour plus de trois cents malades ont bénéficié du traitement dans le monde dont dix en France, à l'hôpital Henri-Mondor à Créteil. Avec le recul, on peut dire aujourd'hui qu'il est bien démontré que les greffes améliorent significativement la situation clinique des patients, en particulier lorsque l'implantation est bilatérale. Cette amélioration persiste voire progresse à distance de l'intervention, en particulier avec une réduction progressive des doses de médicaments antiparkinsoniens dont les patients ont besoin pour corriger les troubles résiduels. Des techniques d'imagerie cérébrale comme la tomographie à émission de positons TEP ont permis de confirmer l'augmentation des capacités de stockage de L-dopa dans le striatum des patients greffés, confortant l'idée que les cellules nerveuses greffées étaient viables et fonctionnelles5. Enfin, chez deux patients greffés, décédés dix-huit mois après l'opération pour des raisons indépendantes de celle-ci, l'analyse post-mortem a montré que les cellules greffées s'étaient parfaitement intégrées au tissu cible et restaient capables de produire de la dopamine6. Quant au risque opératoire, représenté principalement par des accidents hémorragiques ou des infections, il est relativement faible inférieur à 3 % mais il faut y ajouter les risques liés à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur7.

Cependant, de nombreux problèmes demeurent. Il est encore très difficile de contrôler précisément le nombre de cellules fabriquant de la dopamine apportées au cerveau du patient. L'intégration de ces cellules au tissu hôte reste faible et mal contrôlée, en particulier le type de connexions que ces cellules effectuent avec les cellules nerveuses du striatum. Une amélioration de ces deux facteurs est envisageable, mais la principale difficulté est d'un autre ordre. Il faut entre deux et sept embryons prélevés dans des conditions précises pour greffer d'un seul côté un patient atteint de maladie de Parkinson. Les problèmes éthiques liés à l'utilisation de tissus embryonnaires humains rendent difficilement concevables des interventions de ce type à grande échelle.

Des méthodes alternatives sont donc à l'étude. La première est la greffe de cellules nerveuses d'origine animale, et en particulier d'origine porcine. Les quantités de tissu disponibles deviennent alors illimitées. Se posent néanmoins des problèmes de risque infectieux virus latents chez le porc devenant pathogènes une fois présents dans le cerveau humain et surtout celui du rejet de la greffeIII. Le premier essai thérapeutique, tenté aux Etats-Unis a donné des résultats décevants. Cette absence d'efficacité thérapeutique s'explique probablement par la destruction d'une grande partie du greffon par des manifestations de rejet immunitaire. Des recherches sont en cours pour améliorer cet aspect. Il pourrait en particulier être possible de transformer génétiquement les animaux donneurs pour rendre leur tissu plus tolérable sur le plan immunologique chez un être humain.

Une autre possibilité consiste en l'utilisation de lignées cellulaires cultivées in vitro et fabriquant de la dopamine, comme des cellules issues de tumeurs de glandes surrénales de telles cellules se multiplient indéfiniment : elles sont « immortelles ». Implanter de telles cellules risquerait d'entraîner le développement d'une tumeur cérébrale, et son application directe en thérapeutique humaine est donc exclue. Pour pallier ce risque, il a été proposé d'enfermer les cellules dans des capsules perméables exclusivement aux petites molécules, dont les neurotransmetteurs. Un tel système constitue une véritable « mini-pompe » biologique capable d'administrer la dopamine directement à l'intérieur du cerveau. Les résultats de l'application de cette technique dans le cas de la maladie de Parkinson ne sont pas encore connus.

Plus prometteuses sont en fait les thérapies visant à transformer par génie génétique des cellules pour les rendre capables de fabriquer de la dopamine. La première option est l'utilisation de certaines cellules non neuronales du patient, comme les fibroblastes présents dans la plupart des tissus de l'organisme, chez lesquels est introduit le gène de l'enzyme permettant la synthèse de la dopamine. La seconde option repose sur l'utilisation de précurseurs de neurones, les cellules souches neuronales. Il semble possible de les transformer en cellules dopaminergiques via une combinaison complexe de facteurs de croissance. Les cellules souches peuvent être obtenues dans du tissu embryonnaire mais aussi dans certaines régions du cerveau adulte voir l'article d'Alfonso Represa , p. 35. Il devient possible de les cultiver en laboratoire pour en obtenir un nombre important8. Ces résultats laissent penser que d' importants stocks de cellules souches humaines, capables de se différencier vers un type neuronal adulte fonctionnel une cellule fabriquant de la dopamine par exemple seront un jour disponibles pour des greffes. Mais ces techniques en sont encore au stade de l'expérimentation préclinique. Une des grandes incertitudes est liée au devenir à long terme de telles cellules dans le système nerveux, à leur capacité de survie. Une dernière option de thérapie génique consiste à injecter dans le cerveau des virus dans lesquels le gène de l'enzyme de synthèse de la dopamine a été introduit. Ces virus peuvent alors infecter des cellules nerveuses, leur apporter le nouveau gène et les rendre ainsi capables de fabriquer de la dopamine. Là aussi la survie prolongée des cellules nerveuses infectées reste problématique. Surtout il existe un risque que ces virus se transforment en des agents pathogènes pour le système nerveux.

Par ailleurs, ces quinze dernières années ont vu d'importants progrès dans la connaissance du fonctionnement de l'ensemble des structures cérébrales impliquées dans la maladie appelées noyaux gris centraux. En particulier, il est désormais démontré que l'absence de dopamine striatale, dans la maladie de Parkinson, entraîne une hyperactivité neuronale dans des noyaux cérébraux dépendants du striatum, comme le noyau subthalamique ou le globus pallidus interne9. L'idée a ainsi germé de corriger les dysfonctionnements neuronaux provoqués par le déficit en dopamine en agissant directement au niveau de leurs conséquences. C'est à une équipe française, dirigée par les professeurs Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak, à Grenoble, que l'on doit la mise en évidence, depuis 1994, de l'intérêt de la stimulation électrique de ces noyaux hyperactifs pour le traitement de la maladie. La technique consiste en l'implantation, par neurochirurgie stéréotaxique, d'électrodes dans les noyaux hyperactifs le plus souvent une électrode dans chacun des deux noyaux subthalamiques. Ces électrodes sont ensuite reliées par un câble sous-cutané à un générateur d'impulsions électriques implanté sous la clavicule. Le générateur semblable à un pacemaker délivre un courant électrique à haute fréquence aux noyaux cibles, corrigeant ainsi leur dysfonctionnement et améliorant de façon spectaculaire l'état clinique des patients. Le mécanisme exact de l'effet de la stimulation à haute fréquence est encore inconnu, mais tout se passe comme si cette activité électrique imposée au noyau l'inactivait. L'amélioration est telle que les patients peuvent réduire de plus de 50 % leur traitement médicamenteux, certains patients pouvant même totalement s'en passer. Le bénéfice obtenu est souvent exceptionnel, avec des patients passant d'un état grabataire à un état compatible avec une reprise d'activité professionnelle ou sociale normale10. De plus, cette technique possède l'avantage d'une totale réversibilité qui rend plus sûre son utilisation. Si la stimulation entraîne des effets indésirables majeurs, il est ainsi possible d'arrêter le générateur mais au prix de la réapparition de la totalité des signes cliniques du patient. En fait, la possibilité de régler très précisément les différents paramètres de stimulation fréquence, voltage, forme du signal électrique par télémétrie permet d'obtenir une efficacité maximale sur les signes parkinsoniens sans générer d'effets indésirables. Les résultats thérapeutiques sont immédiats et nettement supérieurs à ceux apportés par les greffes de cellules nerveuses embryonnaires. Ces résultats se maintiennent avec le temps, le recul depuis la première intervention étant de cinq ans. Comme dans le cas de la chirurgie des greffes, le risque opératoire est faible. La principale limite actuelle de cette technique est son coût, de l'ordre de 100 000 francs de matériel par patient.

Dans le cadre plus général des maladies neurodégénératives, la technique de la stimulation électrique, malgré la puissance du bénéfice thérapeutique obtenue, n'est utilisable que dans un petit nombre d'affections dans lesquelles les lésions neuronales entraînent des dysfonctionnements localisés. Outre la maladie de Parkinson, cela ne concerne que certains tremblements ou des rigidités musculaires diffuses dystonies généralisées. Les véritables avancées proviendront donc surtout de l'identification de la cause de ces maladies ou au moins des mécanismes à l'origine de la destruction des neurones. Seules celles-ci permettront d'envisager des traitements réellement curatifs. Sans connaître la cause exacte, une action sur le processus dégénératif est néanmoins envisageable. On a vu qu'il était possible de transformer des cellules souches pour leur faire produire de la dopamine avant de les greffer. De même, on devrait pouvoir apporter au cerveau atteint d'une maladie dégénérative des facteurs arrêtant ou ralentissant le processus de destruction cellulaire les facteurs neurotrophiques. Malgré des travaux expérimentaux encourageants, les résultats des premières études cliniques restent encore modestes.

Par Philippe Damier et Philippe Brachet

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VOIR DANS LE CERVEAU
L'imagerie en psychiatrie : faits et fantasmes

voir dans le cerveau - par Jonathan D. Brodie dans mensuel n°289 daté juillet 1996 à la page 114 (2058 mots) | Gratuit
Pour le psychiatre, les nouveaux outils de l'imagerie cérébrale représentent une promesse considérable. Mais l'interprétation des résultats est encore embryonnaire. La littérature scientifique est pleine d'articles aux conclusions douteuses ou difficiles à évaluer. En l'état actuel de l'art, une image ne permet ni de fournir un diagnostic, ni de suivre l'évolution d'un syndrome. Cela viendra.

Après plus de vingt ans d'application de l'imagerie cérébrale fonctionnelle à l'étude des états psychiatriques1, le moment est peut-être venu de faire une pause pour nous demander où nous en sommes et ce que nous avons accompli.

Les études pionnières en tomographie par émission de positons TEP qui, à partir de 1979, ont analysé la consommation de glucose dans le cerveau, ont suscité l'espoir que les techniques d'imagerie permettraient de visualiser les démences comme la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression2-4. Cet espoir ne s'est pas pleinement réalisé. Il s'est reporté vers de nouvelles techniques telles que l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle IRMf. En réalité, malgré les nombreuses études d'imagerie publiées dans les principales revues de psychiatrie, plusieurs problèmes cliniques de base, à commencer par l'exploitation des images à des fins diagnostiques, ont à peine été abordés. Pourquoi ? D'abord peut-être en raison du caractère circulaire de la méthode consistant à utiliser des outils comportementaux pour définir les populations soumises à expérimentation biologique. Mais peut-être aussi en raison d'une incapacité à intégrer les résultats de l'imagerie dans le processus de construction théorique. De ce fait, nombre de résultats séduisants en apparence mais en réalité isolés ont débouché davantage sur des conjectures spéculatives que sur une procédure d'élaboration d'hypothèses pourvues de sens et testables suivies de leur validation à l'aide d'échantillons indépendants. Il est encore plus rare de voir des groupes indépendants tenter de confirmer une observation.

Il est primordial pour le praticien d'apprécier le type d'information que l'imagerie cérébrale peut lui fournir. Il faut avoir présent à l'esprit que chacune des méthodes employées reflète en fin de compte une propriété physique du cerveau, qu'elle transforme en signal électrique. Ces techniques diffèrent énormément en sensibilité, en résolution temporelle et spatiale, en spécificité et en fidélité par rapport au processus biologique étudié. Avec des techniques comme la TEP ou la TEMP tomographie par émission monophotonique, voir page 36 , qui ont recours aux traceurs radioactifs, on détecte seulement des événements radioactifs, dont on fait le décompte, qui se produisent dans le cerveau en un temps donné. Un modèle théorique, non une caméra, donne une signification physiologique à ces décomptes.

L'imagerie fonctionnelle en TEP et en TEMP est fondée sur une technologie complexe qu'il est aisé de mal utiliser et difficile à expliquer avec concision. De nombreuses étapes sont requises : acquisition des données, modélisation de la cinétique du traceur et enfin traitement, reconstruction et analyse des images. Dans beaucoup d'études il existe plus de variables que de sujets. Il s'ensuit une responsabilité inhabituelle des scientifiques chargés d'évaluer les articles soumis. Ils l'assument inégalement. S'ils sont hypercritiques, les nouvelles idées, les résultats novateurs et les données issues de recherches préliminaires bien conçues mais imparfaitement réalisées ne verront jamais le jour. A l'inverse, un lecteur même sophistiqué peut ne pas repérer les faiblesses scientifiques et statistiques et se sentir forcé d'accepter le résumé et les conclusions de l'auteur parce que les données de base sont enterrées ou absentes et, pour de bonnes ou de mauvaises raisons, n'apparaissent pas dans les figures et les tableaux.

Il faut aussi garder en tête que l'analyse des données de l'imagerie implique l'utilisation de techniques statistiques qui ont un effet simplificateur, parfois à l'extrême - tout en produisant des images à fort pouvoir de suggestion. Imaginons une carte de notre planète fondée arbitrairement sur les seuls éléments topographiques dépassant 6 000 m d'altitude : nous verrions un petit nombre de sommets se détacher sur un fond vide. Bien qu'il serait exact de dire que l'apparition de ces sommets n'est pas seulement due au hasard, la contribution à la « gestalt » des structures situées sous la barre des 6 000 m n'est pas visible. En nous efforçant d'identifier certains traits, nous devons garder à l'esprit l'information que nous choisissons d'ignorer. Les images peuvent non seulement déformer la qualité des données sous-jacentes, mais donner l'impression, sous prétexte qu'elles sont faciles à comprendre pour le lecteur, qu'une distinction ou un élément d'identification est un fait. Il est difficile d'échapper à ce problème.

L'approche expérimentale la plus courante en imagerie fonctionnelle consiste à corréler les données obtenues après l'exécution d'une tâche, ou l'administration d'un produit pharmacologique, avec un état de référence clinique ou normal. Si l'objet de l'état de référence est de désigner le plus grand dénominateur commun, l'état dit « de repos », où le sujet est placé pendant quelques minutes sans rien faire dans la machine, semble adéquat. Les méthodes fondées sur l'analyse de la consommation de glucose sont en effet quasi insensibles aux variations de la pensée5. Mais d'autres font valoir que la possibilité de distinguer entre des groupes de sujets est accrue si l'état de référence inclut une épreuve permettant d'identifier une possible déficience caractéristique d'un syndrome clinique donné6. D'un point de vue clinique, l'état de repos s'apparente à l'apparition de patients dormant dans leur lit : les ressemblances entre sujets psychiatriques et non psychiatriques l'emportent sur les dissemblances. A l'inverse, une série d'entretiens d'épreuve aux fins de diagnostic ne peut manquer d'accroître les différences entre les deux groupes.

Il faut enfin se rappeler que les belles images et les représentations statistiques d'activations cérébrales locales reflètent une pléthore d'hypothèses complexes et de manipulations mathématiques de séries de données. Trop souvent ces hypothèses et manipulations ne sont pas appliquées uniformément d'une étude à l'autre. Il est alors extrêmement difficile pour le plus intelligent des lecteurs, s'il n'est pas spécialiste, de repérer les points susceptibles de compromettre les conclusions tirées par les auteurs.

La littérature est pleine d'études qui diffèrent par les types de caméras et de traceurs employés, par le montage expérimental, par l'état des patients yeux ouverts ou fermés, oreilles bouchées ou non, effectuant une tâche ou non, sous divers psychotropes ou sans médication, par leur histoire individuelle premier épisode, patients ayant été sous traitement à une époque plus ou moins éloignée, patients recevant plusieurs types de médicaments - parfois dans le même groupe étudié, études qui diffèrent encore par la diversité des concepts descriptifs, par le traitement statistique et par les stratégies d'analyse d'images. Bien que ces variations n'invalident pas les résultats, elles rendent difficile la comparaison d'études différentes et la recherche d'observations de portée générale.

Deux questions parmi d'autres auxquelles les cliniciens souhaiteraient avoir une réponse : un diagnostic sûr peut-il être fait d'un état psychiatrique sur la seule base d'une image fonctionnelle ? Et une fois un syndrome diagnostiqué, des images répétées peuvent-elles être utilisées pour suivre la progression du syndrome avec ou sans traitement ? Peu de cliniciens apprécieraient d'utiliser une image de TEP comme l'élément déterminant pour traiter un désordre psychiatrique majeur. Mais il est clair que même dans le cas des désordres de la personnalité, comme les troubles obsessionnels, l'imagerie fonctionnelle peut être utile pour surveiller l'évolution de la maladie7.

Dans le cas de la maladie d'Alzheimer8 et de la maladie de Parkinson, dont les substrats neuronaux sont actuellement mieux définis que ceux des psychoses et des désordres de la personnalité, l'imagerie fonctionnelle peut être un puissant instrument de renseignement9. Pour les schizophrénies, l'analyse par imagerie fonctionnelle des substrats neuronaux a donné des résultats divers : anomalies de l'hippocampe chez de vrais jumeaux dont l'un était schizophrène10, désordres de la latéralité fonctionnelle11 et de la frontalité relations entre les lobes frontaux et le reste du cerveau12,13, et même modifications de l'organisation métabolique de base dans l'ensemble du cerveau14,15.

L'imagerie fonctionnelle a aussi tenté de définir les caractéristiques biochimiques de divers désordres psychiatriques. Beaucoup d'études ont ainsi essayé de tester l'hypothèse d'une anomalie des voies dopaminergiques dans la schizophrénie16-18I. Un article récent tente de faire de même pour les voies sérotoninergiques dans la dépression19II. Il illustre certaines des questions qui se posent. Bien que les données montrent des différences significatives entre la réponse métabolique de sujets normaux et de sujets déprimés à l'administration de fenfluramine, une amphétamine qui stimule la libération de la sérotonine, l'utilité clinique du résultat n'est pas claire. L'absence de réponse métabolique statistiquement significative dans un groupe de patients déprimés est compatible avec l'un des modèles de la maladie dépressive, mais il faudra attendre d'autres études pour voir si le résultat est reproductible, généralisable et pourvu d'une valeur prédictive. Il faut espérer que ces études seront réalisées de manière à permettre une comparaison directe entre les divers résultats.

Actuellement la plupart des études d'imagerie se répartissent entre plusieurs grandes catégories. L'une des plus spectaculaires est la cartographie du cerveau humain. L'entreprise confirme la complexité et la plasticité du cerveau quand il est confronté à des tâches psychologiques. Cela nous a donné bon nombre d'images suggestives, qui confirment l'existence d'une base neurale du comportement humain et nous autorisent, nous les psychiatres, à affirmer notre appartenance au courant principal de la médecine moderne. Nous avons la promesse d'accéder à l'infrastructure biologique des conduites, des pensées et des affects, dont nous soupçonnions l'existence mais sans avoir la technologie adéquate pour le vérifier. Bien que pour le clinicien l'importance de cet effort ne soit pas encore évidente, l'élégance, la complexité et la valeur scientifique de certaines de ces études valent d'être appréciées pour elles-mêmes20,21.

Sans doute d'un plus grand impact immédiat pour le praticien sera l'énergie déployée pour fournir une base rationnelle au choix et au dosage des médicaments psychotropes et à l'analyse de leurs effets prévisibles. Plusieurs travaux de TEP ont abordé cette question, par exemple en mesurant les temps de présence et d'élimination de neuroleptiques dans le cerveau de patients22,23, en étudiant la relation entre la concentration dans le sang de l'halopéridol un antipsychotique et la saturation des récepteurs cérébraux de la dopamine24,25, et en démontrant que la fixation spécifique d'un psychotrope dans le cerveau est nécessaire à l'obtention d'un effet mais ne permet pas d'en prédire l'occurrence18,26.

Dans une série d'études pionnières en TEP réalisées en 1988, L. Farde et ses collaborateurs ont démontré qu'au cours du traitement aigu de la décompensation psychotique la rupture de l'équilibre mental dans les psychoses tous les neuroleptiques typiques occupent 60 à 80 % des récepteurs D2 disponibles de la dopamine25. Résultat confirmé par une étude récente grâce à la méthode TEMP27. A noter cependant que l'on mesure ainsi la saturation des récepteurs, non directement l'efficacité. Même s'il existe une corrélation entre les deux. On sait depuis quelques années que les patients qui ne répondent pas aux psychotropes connaissent un fort taux de blocage des récepteurs cibles18,26.

Mon message final est simple. Alors que les techniques d'imagerie moderne offrent un extraordinaire ensemble d'outils pour examiner les relations cerveau-comportement, il nous faut admettre un succès inégal quant aux questions qui intéressent le psychiatre. Il est cependant clair que nous améliorons rapidement notre compréhension des bases biologiques de la psychopathologie et des bases neurochimiques d'un traitement efficace. C'est une évolution aussi remarquable que récente d'être en mesure de discuter d'une relation entre l'occupation de récepteurs cérébraux par un médicament et une réponse thérapeutique, et aussi d'une relation entre le métabolisme cérébral in vivo , l'action pharmacologique et des syndromes psychiatriques.

A mesure que nous nous approchons des applications cliniques, il faut rappeler que les limitations propres à une recherche portant sur des humains restreignent la généralisation des conclusions. Même le choix d'une chose aussi simple qu'un état de référence peut circonscrire les résultats d'une étude et les comparaisons possibles entre une étude et une autre. Nous ne devrions pas nous sentir embarrassés pour répondre : « Et alors ? » lorsque nous sommes confrontés à la constatation qu'un résultat isolé « statistiquement significatif », dépourvu de confirmation indépendante ou de cadre théorique, peut avoir une forte corrélation clinique mais être en réalité dépourvu de sens.

De tels résultats problématiques se rencontrent couramment dans le domaine de l'imagerie, ne serait-ce que parce que la possibilité de faire des corrélations excède notre compétence à garantir leur signification. La faculté des humains d'affecter une remarquable diversité d'interprétations à une image unique est une vieille tradition en neuropsychologie et en psychiatrie. C'est cette même faculté qui donne à l'esprit humain cet étonnant pouvoir de synthèse qui lui permet de s'étudier lui-même, et peut-être un jour de se comprendre lui-même.

Par Jonathan D. Brodie

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Une bactérie pourrait soulager la maladie de Crohn
Publié le 23-10-2008 à 10h41

Des chercheurs français ont découvert une bactérie clé qui pourrait aboutir à l’élaboration de nouveaux traitements pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.


La maladie de Crohn est une affection chronique du tube digestif se localisant préférentiellement au niveau de l’iléon (la partie finale de l’intestin grêle) et du colon. Elle se manifeste par des poussées suivies de phases de rémission et se caractérise par des douleurs abdominales, un amaigrissement, une diarrhée et de la fièvre. Dans les cas les plus graves, le traitement chirurgical, qui consiste en l’ablation d’une partie de l’intestin, est parfois nécessaire
 
En France, plus de 50 000 personnes en souffrent et ce chiffre augmente régulièrement. La cause de la maladie est encore inconnue mais le mécanisme inflammatoire semble auto-immun : c’est le propre système immunitaire du sujet qui détruit la paroi intestinale.

Les médecins suspectent depuis quelque temps les bactéries intestinales (le microbiote) de jouer un rôle dans l’activation des phénomènes inflammatoires. C’est ce que confirme la découverte réalisée par des chercheurs de l’Inserm, de l’Inra et des hôpitaux de paris.
 
Ils ont identifié une bactérie faecalibacterium prausnitzii appartenant au groupe bactérien Clostridium leptum habitant normalement l’intestin des personnes saines mais absente, ou présente en très faible quantité, chez les malades. De plus, chez les patients pour lesquels une intervention chirurgicale s'est avérée nécessaire, le risque de récidive précoce était d'autant plus important que leur taux de prausnitzii au niveau de l'intestin était bas.
 
Cette bactérie possède, in vitro, d’étonnantes propriétés anti-inflammatoires qui semblent associées à des molécules qu’elle secrète. Dans un article à paraître dans les PNAS, les chercheurs décrivent une réduction des symptômes de la maladie, chez des souris modèles, suite à l’administration de prausnitzii ou des molécules (pas encore décryptées) secrétées.
 
C’est la première fois qu'une bactérie aux telles propriétés et naturellement présente dans l'organisme, est identifiée, à partir de l'analyse de patients atteints de la maladie de Crohn. Cette découverte clé pourrait aboutir à un traitement différent des maladies inflammatoires de l’intestin. La bactérie pourrait en effet être administrée sous forme de probiotiques, ces compléments composés de microorganismes vivants ajoutés à certains produits alimentaires comme les yaourts.
 
 
J.I.
Sciences et Avenir.com
22/10/2008

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