Drépanocytose

Dossier réalisé en collaboration avec Jacques Elion, Professeur à la faculté de médecine de l'université Paris-Diderot, praticien hospitalier dans le département de génétique de l'Hôpital Robert Debré (Paris) et chercheur dans l'unité Inserm 1134 à l’Institut national de la transfusion sanguine, à Paris et au CHU de Pointe-à-Pitre (Guadeloupe) - Décembre 2014
La drépanocytose affecte l'hémoglobine des globules rouges. Cette maladie génétique très répandue se manifeste notamment par une anémie, des crises douloureuses et un risque accru d'infections. Les traitements actuels ont permis d'augmenter grandement l'espérance de vie des patients affectés, mais ils restent limités. La recherche poursuit donc ses efforts pour les améliorer, voire traiter la maladie à la source, là où naissent les globules rouges.
La drépanocytose, une maladie du sang répandue

La drépanocytose, aussi appelée anémie falciforme, est une maladie héréditaire touchant l'hémoglobine des globules rouges. Cette protéine est essentielle à la fonction respiratoire: c’est elle qui permet le transport de l'oxygène dans notre organisme. Elle participe aussi à l'élimination du dioxyde de carbone.

Chez les personnes atteintes de drépanocytose, l'hémoglobine est anormale. Quand la concentration en oxygène du sang diminue, elle déforme les globules rouges (ou hématie) qui prennent alors la forme de faucilles, au lieu d'être biconcaves. Il en résulte plusieurs symptômes caractéristiques de la maladie dont les plus courants sont une anémie chronique, des crises douloureuses vaso-occlusives et une sensibilité plus importante aux infections.
Cette maladie génétique est très répandue dans le monde. Apparue indépendamment en Afrique et en Inde, elle touche tout particulièrement les populations de ces régions. Mais les mouvements de populations l’ont rendue en outre très présente en Amérique, tout particulièrement aux Antilles et au Brésil, et en Europe de l’Ouest. En France, 441 enfants drépanocytaires ont vu le jour en 2013, soit une prévalence d'un enfant atteint pour 1 900 naissances. Ce chiffre en fait la maladie génétique la plus fréquente en France. Toutefois cette prévalence est beaucoup plus importante dans les départements d'outre-mer (1/419) et en région parisienne (1/874) où se concentrent les populations à risque.
Une altération génétique de l'hémoglobine responsable de la maladie

La drépanocytose est due à la mutation d’un gène localisé sur le chromosome 11, codant pour un des deux types de protéines qui forment l'hémoglobine : la bêta-globine. En raison de cette mutation, l'hémoglobine des drépanocytaires (dite hémoglobine S pour Sickle, faucille en anglais) a tendance à polymériser lorsque la concentration d'oxygène dans le sang est faible (hypoxie). Les polymères d'hémoglobine S déforment alors les hématies et leur donnent cette forme caractéristique de faucille.


 Devenues rigides, les hématies peuvent bloquer, obstruer la circulation du sang à travers les petits vaisseaux sanguins et compromettre l'oxygénation des tissus. Cette mauvaise circulation sanguine est à l'origine des crises vaso-occlusives (CVO).
Les polymères d'hémoglobine S fragilisent aussi les globules rouges qui subissent une destruction précoce (hémolyse). Leur durée de vie passe ainsi d'environ 120 jours à une vingtaine de jours seulement. Il en découle un faible taux de globules rouges dans le sang des drépanocytaires qui se traduit par une anémie chronique.
La rate des patients drépanocytaires est en outre précocement lésée par les vaso-occlusions. Elle est aussi très sollicitée pour assurer l'hémolyse des hématies falciformes. Elle n'assure alors plus complètement son rôle dans le contrôle de certaines infections bactériennes, tout particulièrement les pneumonies et les méningites.

Transmission aux enfants, diagnostic prénatal et préimplantatoire
La drépanocytose est une maladie génétique autosomique récessive: pour qu’elle se déclare il faut que chacun des parents transmette un allèle muté à leur enfant. Pour des parents porteurs sains, le risque d'avoir un enfant souffrant de la maladie est donc de un sur quatre. Pour un couple comprenant un drépanocytaire et un porteur sain, le risque est de un sur deux.
En France, un dépistage néonatal est systématiquement réalisé chez les enfants de parents issus des populations les plus concernées par la maladie. Il permet de déterminer si l'enfant est porteur sain ou malade afin de débuter au plus tôt le traitement préventif de l'anémie et des complications infectieuses.
Un diagnostic prénatal peut être proposé lors d’une grossesse chez un couple à risque. Il consiste à rechercher l'allèle muté dans l'ADN fœtal (à partir de cellules du placenta dès la 12ème semaine de grossesse ou par amniocentèse vers la 16ème semaine). Il est également possible de réaliser un diagnostic préimplantatoire (DPI) sur des embryons obtenus par fécondation in vitro, mais ce procédé est lourd et très encadré juridiquement.
Le diagnostic de la drépanocytose peut être établi par frottis sanguin: les hématies en forme de faucille sont en effet facilement observables au microscope. L’analyse de l'hémoglobine par électrophorèse est une autre option pour poser le diagnostic. Des tests génétiques révélant la présence du gène muté responsable de la maladie sont utilisés pour résoudre certains cas plus complexes.

Des symptômes très variables et souvent imprévisibles
Les principaux symptômes de la drépanocytose sont l'anémie hémolytique, les crises douloureuses et une sensibilité accrue aux infections. Ils peuvent apparaitre dès l'âge de 4 mois. Cependant ces symptômes varient beaucoup d'un patient à l'autre et leur intensité évolue au fil des années.
L'anémie
L'anémie est souvent le premier signe de la maladie. Elle se traduit par une pâleur et une fatigue chronique, parfois par une jaunisse (ictère). L'anémie est susceptible de s'aggraver brutalement en cas de suractivité de la rate dans la destruction des globules rouges. On parle alors de séquestration splénique aiguë. Un arrêt de la production des globules rouges peut aussi aggraver l'anémie. Ces crises dites aplasiques peuvent être causées par le parvovirus B19, bénin en temps normal. Malgré ces complications possibles, l'anémie chronique est généralement assez bien tolérée par les drépanocytaires.


Les crises vaso-occlusives
Causées par l’obturation des petits vaisseaux sanguins, ces crises entrainent des douleurs aigues souvent extrêmement violentes. Elles affectent particulièrement les os, les articulations des bras et des jambes, le dos ou la poitrine. Chez les tout petits, la crise se manifeste généralement par un gonflement douloureux des mains et des pieds (syndrome pied-main). Ces occlusions vasculaires peuvent être à l'origine de complications majeures. Par exemple, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont communs chez les drépanocytaires, surtout chez les enfants. Ces AVC se manifestent de façon très variable (paralysie, maux de tête, aphasie, trouble de l'équilibre…) et sont généralement transitoires. Dans certains cas, ils laissent toutefois de graves séquelles intellectuelles et/ou motrices. Autre exemple de complication grave, le syndrome thoracique aigu. Dans ce cas, la vaso-occlusion affecte le poumon et compromet l’oxygénation de tout l'organisme. Cela se traduit chez le patient par des difficultés respiratoires et des douleurs dans la poitrine, parfois accompagnées d'une fièvre. Enfin, la répétition des vaso-occlusions peut aboutir, à la longue, à la nécrose de certains tissus comme l’os (ostéonécrose de la tête fémorale) ou d'organes comme la rate.

La sensibilité aux infections
Les infections exacerbent les autres manifestations de la drépanocytose (aggravation de l'anémie et favorisation des occlusions vasculaires). D'autre part, elles représentent toujours un risque de mortalité (septicémie foudroyante), tout particulièrement chez les enfants aux mécanismes de défense affaiblis.

D’autres complications
Au fil des ans, toutes ces manifestations de la maladie mettent l'organisme à rude épreuve. Les patients sont souvent affectés par un retard de croissance et une puberté plus tardive. Diverses complications chroniques peuvent se déclarer chez l'adulte. Elles sont susceptibles de toucher presque tous les organes notamment le rein (insuffisance rénale), le système ostéo-articulaire (arthrose, ostéoporose), l’œil (hémorragies intraoculaires), le foie, les poumons (hypertension artérielle pulmonaire) ou encore la vésicule biliaire (calculs).

Beaucoup de prévention et des traitements symptomatiques
Pour la plupart des patients, la prise en charge de la drépanocytose s'articule autour d'une prévention des complications et d'un suivi médical régulier.
La prévention des complications

La drépanocytose expliquée aux jeunes, durant la Fête de la science, au Palais des sports de Gosier, Pointe à Pitre, Guadeloupe pour la fête de la science en novembre 2013.
En tout premier lieu, la prophylaxie du risque infectieux consiste à administrer préventivement des antibiotiques et à renforcer le programme vaccinal, tout particulièrement chez les nourrissons et les jeunes enfants. Un supplément en acide folique et en fer est aussi prescrit pour renforcer la production des globules rouges et prévenir l'anémie.
Une bonne hygiène de vie et une alimentation équilibrée sont essentielles. Pour diminuer le risque de crises douloureuses, une bonne hydratation est nécessaire. Il faut aussi éviter l'exposition à des températures extrêmes ou à des variations importantes de température. Les efforts trop intenses liés à la pratique de sports extrêmes et d'endurance sont à proscrire. Pour assurer un apport suffisant en oxygène, il est aussi recommandé aux patients d'éviter les pièces mal aérées et les séjours à plus de 1 500 mètres d'altitude où l'oxygène se raréfie. Les drépanocytaires doivent aussi porter des vêtements amples ne coupant pas la circulation sanguine.
Un suivi médical régulier permet d’évaluer l'évolution de la maladie et les dégâtsqu'elle cause sur les organes. Les fonctions rénale et respiratoire sont particulièrement suivies ainsi que l’état de l’œil. Une échographie cérébrale (doppler transcrânien) est régulièrement réalisée pour suivre les flux sanguins dans les artères du cerveau. Des flux trop rapides indiquent un risque d'AVC et entrainent la mise en place d’un programme transfusionnel de prévention.

Les transfusions sanguines
La transfusion sanguine est un outil important dans la prise en charge des drépanocytaires. Elle consiste à transfuser le malade avec le sang d'un donneur sain compatible, permettant ainsi de rétablir un taux acceptable de globules rouges en cas d'anémie aggravée. En cas de complications graves, des échanges transfusionnels, aussi appelés échanges érythrocytaires, peuvent être mis en place: le sang du malade est partiellement « remplacé » par celui d’un donneur sain. Ces transfusions réduisent notamment le risque d'AVC. Cependant, les transfusions répétées peuvent entrainer une alloimmunisation érythrocytaire : le système immunitaire du malade se met à réagir contre le sang du donneur, considéré comme étranger. L'effet bénéfique de la transfusion (et des transfusions futures) est alors compromis. Ce phénomène se produit surtout lorsque les malades et les donneurs sont d'ethnies différentes, situation fréquente en France.

La prise en charge des crises douloureuses
En cas de crise vaso-occlusive, les antalgiques soulagent la douleur. Si la douleur persiste, une hospitalisation est nécessaire. La force des antalgiques sera alors augmentée jusqu’à l’administration de morphine ou de dérivés opioïdes pour les douleurs les plus résistantes. La prise d'antalgique est parfois complétée par une oxygénothérapie.
Pour diminuer l'occurrence de crises douloureuses, l’hydroxycarbamide (ou hydroxyurée) peut être prescrite. Ce médicament agit à plusieurs niveaux dans la prévention des vaso-occlusions. Il permet notamment d'augmenter la production d'une hémoglobine présente en faible concentration chez l'adulte, l’hémoglobine dite fœtale. Habituellement retrouvée chez le fœtus et le nouveau-né, elle réduit la polymérisation de l'hémoglobine S. L'hydroxycarbamide est tout particulièrement efficace chez les enfants. Ce traitement a permis de grandement améliorer leur qualité de vie. Cependant son efficacité peut diminuer avec l'âge et tous les patients adultes ne répondent pas à ce traitement. Par ailleurs, l'hydroxycarbamide peut conduire à des problèmes (réversibles) de fertilité chez les hommes.

La greffe de moelle osseuse

Manipulation en laboratoire : les globules rouges sont congelés dans des conditions spécifiques pour qu'ils puisse voyager entre le laboratoire de Paris à celui de Pointe-à-Pitre. Unité de recherche 665 Inserm "Protéines de la membrannes érythocytaire et homologues non-érythroïdes. Guadeloupe.
Le seul traitement curatif disponible actuellement contre la drépanocytose est la greffe de moelle osseuse. Cette moelle contient en effet les cellules souches qui donnent naissance aux cellules sanguines, dont les globules rouges. Concrètement, les cellules souches de la moelle du patient sont détruites et remplacées par celles d'un donneur sain compatible, souvent un frère ou une sœur. Cependant, on ne trouve pas de donneur compatible pour tous les patients. De plus, cette procédure, très lourde et coûteuse, n'est pas totalement dénuée de risques. Elle est réservée aux formes les plus sévères de la maladie, notamment en cas de vasculopathie cérébrale chez l'enfant. Environ une vingtaine d'enfants en bénéficient tous les ans en France.
Des alternatives thérapeutiques en attendant la révolution génétique
Bien que la situation des drépanocytaires se soit considérablement améliorée dans les pays développés, les traitements disponibles restent limités. La recherche s'efforce donc à trouver des alternatives thérapeutiques.

Vers de nouveaux médicaments
Réduire l'impact de l'hémolyse des hématies falciformes sur l'organisme est un des objectifs. La destruction des globules rouges conduit en effet à la libération de l'hémoglobine dans l'organisme. Or, cette hémoglobine libre détruit le monoxyde d'azote (NO), une molécule permettant la dilatation des vaisseaux et donc un bon flux sanguin. L’hémolyse des hématies libère aussi de l'hème, un composant délétère pour l'endothélium des vaisseaux. La recherche de médicaments capables de neutraliser l’hémoglobine libre, l’hème ou bien de préserver l’action du NO est donc activement poursuivie. D'autres travaux visent à prévenir la déshydratation du globule rouge, ou encore à diminuer le stress oxydatif causé par la polymérisation de l'hémoglobine S.
Par ailleurs, les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie ont montré que la drépanocytose n'est pas seulement une maladie du globule rouge: l'endothélium vasculaire et les globules blancs (notamment les neutrophiles) jouent par exemple un rôle dans les phénomènes d'occlusion vasculaire. Des médicaments agissant sur ces interactions anormales entre globules rouges, globules blancs et paroi des vaisseaux sanguins sont en cours de développement.

Une recherche sans frontière
La recherche sur la drépanocytose s’appuie beaucoup sur des collaborations avec les régions les plus affectées par la maladie. L'Inserm est ainsi présent depuis plus de 30 ans en Guadeloupe. L’expérience acquise là-bas au sujet du dépistage néonatal a été décisive pour sa généralisation à l’ensemble des territoires français en 2005. Le travail du groupe Guadeloupe a aussi permis la mise en évidence d'un type particulier d'hémoglobine S, dite «super-polymérisante » (S Antilles). Cette découverte a été cruciale pour la mise au point des premiers modèles animaux de drépanocytose.
Les chercheurs s'attachent aussi à développer des coopérations avec les pays à faible revenu où se concentre près de 80% des patients drépanocytaires. Objectifs: aider ces populations où à peine 10% des patients atteignent l'âge adulte (contre plus de 95% en France) et mieux comprendre la maladie et sa physiopathologie. Ainsi le projet CADRE, développé par des chercheurs Inserm (Xavier Jouven et Brigitte Ranque, unité 970), s'intéresse à l'épidémiologie des complications cardiovasculaires de la drépanocytose dans plusieurs pays africains (Cameroun, Sénégal, Mali, Côte d’Ivoire et Gabon). Autre exemple, le réseau CAREST, piloté par l'Inserm-Guadeloupe (Marie-Dominique Hardy-Dessources, unité 1134), met en relation chercheurs et cliniciens de 12 pays et territoires des Caraïbes.
Des pistes ouvertes grâce à la génétique et l’épigénétique

Vue de deux molécules d'hémoglobine S. Cette hémoglobine anormale présente une mutation des chaînes bêta d'un acide aminé polaire (GLU) en un acide aminé apolaire (VAL) qui favorise l'agrégation des molécules d'hémoglobine S en longs filaments et entraîne une déformation des globules rouges en forme de faucille. Cette mutation est responsable de l'anémie à cellules falciformes, maladie héréditaire fréquente en Afrique, drépanocytose. Anémie hémolytique congénitale. Hème.
Bien que la drépanocytose ne soit causée que par une seule mutation dans un seul gène, les manifestations de la maladie sont très variées d’un patient à l’autre: certains patients sont quasiment asymptomatiques alors que d'autres sont très affectés. Des études sont en cours pour identifier des particularités génétiques responsables de ces variations. L'espoir est aussi de mettre en évidence de nouvelles cibles sur lesquelles on pourrait agir pour améliorer la prise en charge des patients. Plusieurs locus associés à l'hémoglobine fœtale ont ainsi été identifiés. L’un d’eux est le facteur de transcription BCL11A. Celui-ci joue un rôle majeur dans l'arrêt de la production d'hémoglobine fœtale peu après la naissance. Son inhibition chez les drépanocytaires pourrait permettre de rétablir la production de cette hémoglobine, au dépend de l’hémoglobine S. Par ailleurs, une collaboration internationale à laquelle a participé l'Inserm (Eric Soler, unité 967), a récemment mis en évidence certains mécanismes épigénétiques affectant le gène MYB et permettant la réactivation de l'hémoglobine fœtale. Les gènes BCL11A et MYB pourraient donc représenter des cibles intéressantes pour développer des alternatives thérapeutiques à l'hydroxycarbamide pour la production d'hémoglobine fœtale.
 
 
Les espoirs de  la thérapie génique
Les espoirs de guérison se fondent aujourd'hui sur la thérapie génique. Le but de cette technique prometteuse est de "greffer" un gène sain de la bêta-globine dans les cellules souches hématopoïétiques des drépanocytaires. Des essais encourageants ont été réalisés sur des modèles animaux de la maladie. Des chercheurs Inserm (Philippe Leboulch et Yves Beuzard unité 962 et Marina Cavazzana, unité 768) ont appliqué ce type de thérapie à deux patients souffrant de bêta-thalassémie, une maladie proche de la drépanocytose touchant aussi l'hémoglobine. Le premier patient, traité en 2007, n’a plus besoin de transfusion sanguine et sa qualité de vie s’est donc considérablement améliorée. Aux États-Unis, un essai clinique de phase I fondé sur un protocole similaire est en phase préliminaire de développement chez des patients drépanocytaires.

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Pré-éclampsie

Dossier réalisé en collaboration avec Daniel Vaiman, directeur de recherche à l’Inserm (UMR8104, Hôpital Cochin, Paris) - Janvier 2013.
La pré-éclampsie est une maladie fréquente de la grossesse, associée à une hypertension artérielle et à l’apparition de protéines dans les urines. La plupart des patientes accoucheront d'un bébé en bonne santé et se rétabliront rapidement. Toutefois, non traité, ce syndrome entraîne de nombreuses complications qui peuvent conduire au décès de la mère et/ou de l’enfant.
Un syndrome assez fréquent, parfois gravissime

La pré-éclampsie est une pathologie de la grossesse caractérisée par une élévation de la pression artérielle se produisant au plus tôt au milieu du second trimestre (après vingt semaines d’aménorrhée). Elle s’accompagne d’une élévation de la quantité de protéines présente dans les urines. La maladie peut également survenir plus tardivement, peu de temps avant l'accouchement ou parfois même après (postpartum).
Responsable d'un tiers de naissances de grands prématurés en France, ce syndrome est une cause majeure de retard de croissance intra-utérin. Il reste en outre la deuxième cause de décès maternels en France (environ 20 décès par an), après les hémorragies de la délivrance.
On estime qu’environ 5 % des grossesses s’accompagnent de pré-éclampsie. Ainsi, chaque année en France, 40 000 femmes sont touchées par cette maladie. Dans la plupart des cas, un suivi permet d'éviter les complications graves. Mais dans un cas sur 10, une forme sévère survient. La seule façon de sauver la mère est alors d’extraire le fœtus et son placenta, que le fœtus soit déjà viable ou non.

Une survenue plus probable chez les nullipares
La pré-éclampsie survient dans 70 à 75 % des cas lors d’une première grossesse. Néanmoins, il n’est pas exclu de présenter ce syndrome au cours d’une grossesse ultérieure, notamment en cas de changement de partenaire. La réduction du risque de pré-éclampsie lors d’une deuxième grossesse et des grossesses suivantes, lorsqu’elles impliquent le même partenaire, serait liée à une adaptation immunologique de la mère aux antigènes du père, notamment via des cellules nommées « T régulatrices ».
Plusieurs facteurs de risque de pré-éclampsie ont été identifiés :
- un antécédent de pré-éclampsie,
- une grossesse multiple,
- une première grossesse (nulliparité),
- une hypertension chronique, une pathologie rénale connue ou encore un diabète,
- une obésité (IMC > 30),
- être âgée de plus de 40 ans ou de moins de 18 ans,
- des antécédents familiaux de pré-éclampsie (mère, grand-mère...),
- un syndrome des ovaires polykystiques,
- une maladie auto-immune,
- un changement de partenaire sexuel ou une insuffisance à l'exposition du sperme de son partenaire (port prolongé du préservatif).
Une susceptibilité génétique à la maladie
La maladie est multifactorielle mais le terrain génétique semble contribuer à hauteur de 50 % dans la survenue de la maladie. Un gène de la pré-éclampsie a été identifié en 2005. Il s’agit de STOX1 codant pour un facteur de transcription présent dans les cellules de l’utérus et du placenta. Néanmoins il n’est pas le seul, une quinzaine de gènes semblent impliqués dans la maladie.

L’hypertension artérielle et la protéinurie, signes d’alerte

Dans la définition clinique de la pré-éclampsie, la pression artérielle systolique est supérieure à 140 mmHg et la pression artérielle diastolique à 90 mmHg (voir notre dossier sur l’hypertension artérielle). La protéinurie, c’est à dire la concentration de protéines dans les urines, est supérieure à 300 mg par 24 heures.
Ces manifestions peuvent s’accompagner de divers symptômes comme des céphalées violentes, des troubles visuels (hypersensibilité à la lumière, « mouches », taches ou brillances devant les yeux), des acouphènes, des douleurs abdominales, des vomissements ou encore la diminution ou l’arrêt des urines. Des œdèmes massifs peuvent apparaître et s’accompagner d’une prise de poids brutale (plusieurs kilos en quelques jours).

Une progression rapide au troisième trimestre de grossesse
Après l’apparition des premiers symptômes, la pré-éclampsie peut évoluer rapidement et nécessite une prise en charge. Elle peut entraîner des complications graves dans 10 % des cas et met alors en jeu, à court terme, le pronostic vital de la mère et de son fœtus. Ces complications sont :
- l’éclampsie : il s’agit de crises convulsives, potentiellement fatales, provoquées par une hypertension artérielle intracrânienne chez la mère,
- l'hémorragie cérébrale qui est la cause principale de décès des mères,
- l’insuffisance rénale chez la mère,
- un décollement placentaire qui provoque une hémorragie interne là où il était fixé. Cet accident nécessite un accouchement en urgence,
- le syndrome HELLP, caractérisé par une augmentation de la destruction des globules rouges dans le foie (hémolyse), une élévation des enzymes hépatiques liée à une inflammation du foie, ainsi qu’une diminution du nombre des plaquettes sanguines qui entraîne un risque accru d’hémorragie.

Une maladie mieux connue depuis les années 2000
Depuis une dizaine d’années, les causes de la pré-éclampsie sont mieux comprises : l’origine de la maladie est un dysfonctionnement du placenta. Celui-ci se développe apparemment normalement pendant le premier trimestre de la grossesse. Mais par la suite, il n’est pas d’une « efficacité optimale ». Cela pose problème lors de la deuxième partie de la grossesse, période au cours de laquelle la croissance fœtale, et en particulier celle du cerveau du futur bébé, nécessite un flux sanguin considérable (environ 1 litre/minute en fin de grossesse) : le placenta imparfait permet la poursuite de la grossesse, mais une libération accrue de débris placentaires et de cellules fœtales dans le sang maternel est observée.
Les conséquences sont nombreuses : flux continu anormal de sang entre la mère et l’enfant, coagulation anormale du sang de la mère, production de molécules inflammatoires (protéine C réactive, TNF) chez la mère, ou encore problème de tolérance immunologique au fœtus.
Il est vraisemblable que les débris d’origine placentaire entraînent une augmentation de la production de molécules qui agissent sur les vaisseaux sanguins maternels, induisant une augmentation de la pression artérielle de la mère.

Une prise en charge à l’hôpital
La prise en charge d’une pré-éclampsie nécessite une hospitalisation qui permettra un suivi extrêmement régulier de la future maman. Ce suivi inclut l’évaluation de la gravité de la pré-éclampsie pour la mère : sa tension artérielle est-elle ou non contrôlable par des hypotenseurs, présente-t-elle des signes fonctionnels de la maladie, ses fonctions vitales (pouls, respiration, diurèse, conscience) sont-elles altérées ? Ce suivi permet en outre de mesurer le retentissement de la maladie sur le fœtus (via l’évaluation de ses mouvements actifs, son activité cardiaque, de la hauteur utérine…). Les médecins vont également régulièrement évaluer les mesures à mettre en œuvre s’il devient nécessaire d’extraire le fœtus et son placenta en urgence, par césarienne ou en déclenchant le travail (selon l’âge gestationnel, la présentation fœtale…).
En cas de mauvais pronostic, le seul moyen de protéger la mère est en effet de mettre un terme à la grossesse. L’enjeu de la prise en charge consiste donc à prolonger la grossesse le plus longtemps possible, afin de libérer l’enfant à une période acceptable de son développement. Des corticoïdes sont administrés au fœtus pour accélérer la maturation pulmonaire.

Trouver des marqueurs précoces de pré-éclampsie
Une avancée récente majeure dans la compréhension de la pré-éclampsie a été le développement de souris transgéniques surexprimant le gène de la pré-éclampsie STOX1. Ces animaux développent exactement les mêmes symptômes de la maladie que les humains et permettent ainsi de mieux connaître les mécanismes de ce syndrome (immunologie, inflammation) ainsi que d’explorer de nouvelles pistes thérapeutiques, comme l’utilisation d’inhibiteur de la coagulation (antithrombine).

Récemment, des chercheurs ont montré que l’administration précoce d’aspirine à faible dose, avant 16 semaines de grossesse, réduisait par deux à quatre le risque de pré-éclampsie. Après cette période, elle n’est plus efficace. Si l’administration systématique d’aspirine aux femmes enceintes en début de grossesse ne paraît pas envisageable, son utilisation chez les femmes à risque pourrait être opportune.
Mais si les médecins disposaient de marqueurs très précoces de la maladie, permettant de savoir dès les premières semaines de grossesse si une femme va développer la maladie ou non, cette stratégie prendrait tout son sens. Découvrir de tels marqueurs est donc l’un des enjeux majeurs des années à venir, pour renforcer le suivi des femmes et éviter les complications ultérieures.
Actuellement, les médecins disposent de plusieurs marqueurs détectables à partir de 20 semaines de grossesse, avant l’apparition des symptômes : le facteur de croissance placentaire (« placenta growth factor »), l’endogline soluble ou le récepteur soluble du VEGF. Mais il faudrait parvenir à identifier des marqueurs encore plus précoces, détectables avant 16 semaines de grossesse. Les cellules immunitaires « T régulatrices » pourraient être une piste intéressante. Elles sont en effet présentes en plus faible quantité dans le sang circulant maternel et leur taux pourrait éventuellement servir d’indicateur de risque.

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Les tests génétiques

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr François Eisinger, onco-généticien et membre du comité d'éthique Inserm – Mai 2015
De nombreux tests génétiques apportent des informations relatives à la santé des individus ou à celle de leur famille. Ces tests consistent à rechercher des anomalies sur la molécule d’ADN elle-même, ou à dépister des anomalies concernant le nombre ou la forme des chromosomes. Il faut distinguer les tests qui apportent des informations sur le patrimoine génétique transmissible, présent dans toutes les cellules de l’organisme (génétique constitutionnelle), et les tests qui informent sur l’état du génome de cellules tumorales (génétique somatique). En outre, d’autres tests permettent d’obtenir des informations sur la réponse à un traitement ou sur les risques d’effets secondaires (pharmacogénomique).
Les tests de génétique constitutionnelle

Les tests de génétique constitutionnelle (ou héréditaire) reposent sur l’étude du patrimoine génétique d’une personne, le plus souvent à partir d’une prise de sang. Ils peuvent être réalisés avant la naissance (test prénatal) ou après, à n’importe quel âge (test postnatal).
En 2013, des tests concernant plus de 1 500 maladies génétiques étaient disponibles et plus de 500 000 tests postnataux de génétique constitutionnelle ont été réalisés (incluant les tests de pharmacogénomique). Toutefois, une part importante des analyses étaient consacrées à deux maladies : l’hémochromatose et la thrombophilie non rare.
 
Une pratique encadrée par la loi de bioéthique
 
Des règles de bonne pratique concernant l’utilisation de ces tests et l’information à délivrer aux patients et à leur famille sont prévues par la loi de bioéthique et recommandées par l’Agence de biomédecine et la Haute autorité de santé.
 
En France, ces tests sont toujours effectués dans un cadre médical, avec une consultation en génétique permettant d’éclairer le patient et sa famille sur l’intérêt du test et sur les conséquences éventuelles de son résultat (risque pour la descendance, pronostic vital menacé, suivi thérapeutique à mettre en place, interruption médicale de grossesse...).
Ces tests sont envisagés dans trois situations :
Le diagnostic de maladies génétiques
Un test génétique diagnostic est effectué en cas de symptôme pouvant évoquer une maladie génétique. Le test est alors associé à des examens complémentaires et permet souvent de mettre fin à l’errance diagnostique. La rapidité et les chances de succès du test varient en fonction du nombre de modifications génétiques, et surtout de gènes associés à la maladie : ces tests sont utilisés pour le diagnostic de maladies monogéniques (liées à des anomalies affectant un seul gène), dont le gène causal est identifié (mucoviscidose, hémochromatose héréditaire ou encore polypose colique familiale).
Les tests génétiques diagnostics peuvent être pratiqués chez des enfants et des adultes, mais également chez des fœtus si l’anomalie recherchée a déjà été identifiée chez un parent ou si une symptomatologie évoquant un trouble génétique a été dépistée au cours du développement fœtal, comme en cas de trisomie 21. En 2012, des tests génétiques prénataux ont été réalisés chez plus de 41 000 fœtus.
Génétique prénatal : l’analyse de l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel change la donne
 
Il est désormais possible d’analyser des fragments d’ADN fœtal présents dans le sang de la mère et récoltés à partir d’une simple prise de sang chez cette dernière. Cette pratique constitue un progrès important car elle évite des prélèvements invasifs et leurs risques.
 
Deux tests sont déjà proposés en routine avec cette méthode : la détermination du sexe de l’enfant dans le cadre d’un diagnostic prénatal de maladies associées au chromosome X et la détermination du rhésus fœtal lorsque la mère est rhésus négatif. Le dépistage de la trisomie 21 par cette technique commence également à être proposé à certaines femmes et le nombre d’indications devrait rapidement progresser. Toutefois, l’Agence de biomédecine se dit vigilante sur le plan éthique, compte tenu des dérives possibles à venir, liées à la facilité d’analyse de l’ADN fœtal par cette méthode.
Des tests génétiques peuvent également être effectués chez des personnes ne présentant aucun symptôme, mais ayant un risque d’être porteurs d’une mutation associée à une maladie grave et désirant concevoir un enfant. Le résultat du test permet alors d’évaluer le risque de transmettre la maladie à sa descendance.
Le diagnostic préimplantatoire
 
Un couple susceptible de transmettre une maladie génétique grave à sa descendance peut demander un test génétique préimplantatoire. Ce test consiste à rechercher l’anomalie génétique dans le génome d’embryons conçus par fécondation in vitro, avant implantation dans l’utérus de la mère.
 
La maladie recherchée doit présenter un risque élevé de transmission (25 à 50% de risque), être grave et incurable. Des dizaines de maladies répondent à ces critères.
 
L’Agence de biomédecine suit l’activité des laboratoires effectuant des diagnostics préimplantatoires en France, à Paris, Montpellier, Strasbourg ou encore Nantes. En 2012, 464 couples ont été éligibles à un diagnostic préimplantatoire et 91 enfants sont nés après sélection d’embryons sains.
Le diagnostic de maladies pré-symptomatique (tests prédictifs)
Pour les maladies monogéniques :
Les tests génétiques prédictifs sont effectués chez des personnes qui ne présentent aucun symptôme, afin de prédire le risque de développer ultérieurement une maladie. Ces tests peuvent être hautement prédictifs : dans le cas de la maladie de Huntington, par exemple, la mutation cherchée est une condition nécessaire et suffisante pour développer la maladie.
Pour les maladies multifactorielles :

Il existe des tests prédictifs en cancérologie, notamment proposés lorsqu’une mutation a déjà été identifiée dans la famille. Ces tests apportent une indication concernant le risque de développer la maladie, mais en aucun cas une certitude : les facteurs environnementaux et personnels contribuent largement à la survenue d’un cancer, et les mutations génétiques recherchées lors de ces tests ne sont ni nécessaires, ni suffisantes à l’apparition d’un cancer.
Ainsi, lorsqu’une personne est porteuse d’une mutation sur le gène BRCA1 ou le gène BRCA2, son risque de développer un cancer du sein avant 70 ans est de 40 à 85%, alors qu’il est de 10% dans la population générale. Concernant le cancer de l’ovaire, le risque est de 10 à 60%, contre 1% dans le reste de la population. L’identification de cette susceptibilité permet une surveillance plus précoce et plus rigoureuse des sujets à risque (l’ablation des seins est parfois choisie par les patientes et l’ablation des ovaires recommandée en fonction de l’âge et du projet parental). De même, un test de susceptibilité aux cancers colorectaux héréditaires sans polypose(HNPCC ou syndrome de Lynch) est également disponible. Les personnes présentant une mutation de l’un des gènes de la famille MMR ont 40 à 70% de risque de développer un cancer colorectal avant l’âge de 70 ans.
D’autres tests sont disponibles pour des cancers du rein, des cancers plus rares comme le rétinoblastome, ou encore des néoplasies endocriniennes… Le nombre de tests prédictifs en cancérologie devrait progresser dans les années à venir, en raison de la découverte permanente de nouveaux gènes de susceptibilité associés aux différents cancers. A terme, la possibilité d’effectuer ces tests devrait s’ouvrir au plus grand nombre compte tenu des progrès techniques et de la baisse des coûts. Mais ils devront toujours être réalisés dans le cadre d’un conseil médical et d’une information préalable sur les conséquences possibles en fonction des résultats.
Pour d’autres maladies multifactorielles ayant une composante génétique, comme l’asthme, le diabète ou bien d’autres, aucun test génétique prédictif n’est disponible à ce jour. Plusieurs gènes de susceptibilité à ces maladies ont pourtant été découverts au cours des dernières années. Mais la valeur prédictive des variants identifiés est beaucoup trop faible pour avoir une signification clinique sur le risque de développer la maladie. Cette situation pourrait néanmoins évoluer dans le futur, par exemple en associant plusieurs variants génétiques et en intégrant des données biologiques pour augmenter la valeur prédictive du test.
Quand un test prédictif peut-il être considéré pertinent ?
 
Le centre de contrôle et de prévention des maladies américain (CDC) a proposé des règles, réunies au sein d’un modèle ACCE (validité Analytique, validité Clinique, utilité Clinique et respect de l’Ethique), qui permettent d’évaluer la pertinence de développer un nouveau test génétique.
 
Les critères fixés assurent que le test est réellement prédictif d’une maladie et que la valeur prédictive est satisfaisante. Le doublement du risque d’apparition de la maladie dans les années qui suivent est souvent considéré comme une valeur acceptable, mais ce seuil peut varier selon la gravité de la maladie et les conséquences pour le patient. En outre, le test doit être utile : un diagnostic positif doit pouvoir déclencher une prise en charge adaptée. En cancérologie, les tests permettent par exemple de renforcer la prévention ou le dépistage. Il existe toutefois des exceptions à cette règle : dans le cas de la maladie de Huntington un test génétique prédictif est disponible alors qu’il n’existe actuellement aucun moyen de prévenir le développement de la maladie ou de la traiter. Mais dans ce cas particulier et quelques autres, les patients évoquent le droit de savoir.
 
La pertinence d’un test génétique prend également en compte le respect de la dimension éthique, avec par exemple la nécessité d’une fin médicale (et non eugénique).
Les tests de pharmacogénétique
La pharmacogénomique consiste à étudier les caractéristiques génétiques d’un individu pour prédire la réponse de son organisme à un médicament : effets secondaires, risques de surdosages, ou encore inefficacité.
Ces tests permettent de détecter des variants génétiques associés à l’assimilation ou au contraire à la transformation/dégradation du médicament. En 2013, une trentaine de tests étaient disponibles. L’un d’eux permet par exemple de prédire la toxicité au traitement par 5-FU (chimiothérapie) en cas de cancers colorectaux ou du sein. Plus de 3 500 personnes en ont bénéficié en 2013. Autre exemple, un polymorphisme du gène HLA est associé à une hypersensibilité à l’abacavir, un antirétroviral utilisé contre le VIH.
La pharmacogénétique n’en est qu’à ses débuts : grâce à l’analyse des données génétiques des patients inclus dans les essais cliniques, les laboratoires pharmaceutiques développent de plus en plus souvent des tests génétiques associés à la réponse ou à la toxicité d’un traitement.

Comment sont effectuées les analyses génétiques ?
Deux principales approches d’analyses du génome sont utilisées dans le cadre des tests génétiques :
*         La génétique moléculaire, qui consiste à analyser la molécule d’ADN pour détecter des mutations ou autres anomalies de façon ciblée sur le génome. Elle fait appel à des techniques de biologie moléculaire.
*         La cytogénétique, qui consiste à étudier le nombre et la forme des chromosomes pour détecter des remaniements affectant des fragments chromosomiques ou des chromosomes entiers. Le plus souvent, cette étude s’appuie sur l’observation du caryotype du patient, correspondant à la photographie de l’ensemble de ses chromosomes. C’est l’analyse la plus répandue chez les fœtus, avec près de 41 000 caryotypes réalisés en 2012.

Ces deux approches sont de plus en plus perméables, notamment de part l’utilisation croissante d’outils communs tels que les puces à ADN. Environ 14 000 tests ont été effectués avec puces à ADN en 2013 en France, et l’utilisation de cet outil devrait croître dans les années à venir. Cette technique associe l’aspect global du caryotype et la haute résolution de l’hybridation ciblée de la génétique moléculaire. Les puces à ADN permettent de détecter des remaniements chromosomiques cent fois plus petits que ne le permettait jusque-là le caryotype. Dès lors, le risque devient celui de découvrir une autre maladie que celle recherchée… Le comité d’éthique de l’Inserm se penche actuellement sur cette question : que faire d’une information importante pour la santé découverte de façon fortuite, que l’individu n’a pas demandé à savoir et n’est pas forcément désireux d’entendre ?
 
Les tests en vente sur internet et leurs dangers
 
Des tests génétiques sont vendus directement par internet par des sociétés extérieures au système de santé. Les tests proposés ne sont pas forcément validés et ces services sont souvent proposés sans aucune intervention de professionnels de santé. Ce manque constitue un risque de désinformation majeure sur les conséquences possibles des résultats, dans un sens ou dans l’autre. Un conseil en génétique est absolument fondamental pour encadrer toute réalisation de test génétique.
Il existe 229 laboratoires de génétique constitutionnelle postnatale en France. Leur activité est suivie par l’Agence de biomédecine, en collaboration avec Orphanet (portail de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins, coordonné par l’Inserm). Parmi eux, 200 pratiquent des tests de génétique moléculaire et 111 des tests de cytogénétique. Pour 60% des maladies qui bénéficient d’un test génétique (environ 880 sur 1 500), le diagnostic génétique est complexe et nécessite l’expertise d’un laboratoire particulier en France.

Les tests de génétique somatique
Les tests de génétique somatique (non héréditaire) consistent à analyser le génome des cellules cancéreuses pour détecter des mutations survenues spécifiquement dans la tumeur et prédire la réponse à un traitement ciblé. On parle de « test compagnon ». Ils sont réalisés à partir d’une biopsie (ou d’une prise de sang pour les cancers hématopoïétiques), dans l’une des 28 plateformes de génétique moléculaire réparties sur tout le territoire français et rattachées à des établissements hospitaliers.
En 2011, 55 000 patients atteints de cancer ont bénéficié d’un de ces tests en vue d’utiliser l’un des 14 traitements spécifiques d’une anomalie génétique disponibles. Parmi ces patients, 20 000 étaient atteints d’un cancer du poumon et ont bénéficié de la recherche des mutations du gène EGFR, biomarqueurs de la sensibilité au gefitinib.

Détection d'anomalies chromosomiques tumorale
Compte tenu de l’arrivée massive de traitements ciblés en cancérologie, ces tests sont amenés à largement se développer. Plusieurs programmes de recherche clinique sont en cours en France, comme SHIVA à l’Institut Curie, MOSCATO à l’Institut Gustave Roussy, ou encore le programme AcSé coordonné par l’Institut national du cancer pour tester la faisabilité d’un séquençage du génome tumoral en routine, afin de permettre au plus grand nombre de patients possible de bénéficier de traitements ciblés.

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Les perturbateurs endocriniens

Dossier réalisé en collaboration avec Robert Barouki (unité 1124 Inserm/Université Paris Descartes, Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire, Paris) - octobre 2015
Les perturbateurs endocriniens regroupent une vaste famille de composés capables d'interagir avec le système hormonal, et notamment avec notre métabolisme ou nos fonctions reproductrices. Leur étude représente un enjeu majeur pour la recherche, le corps médical et les pouvoirs publics car les sources d'exposition sont nombreuses et difficiles à maîtriser, tandis que les conséquences biologiques de ces expositions sont encore mal appréhendées et complexes à étudier.
Il existe de nombreuses définitions pour décrire ce que sont les perturbateurs endocriniens. Celle qu'a établie l'Organisation mondiale de la santé en 2002 est la plus acceptée : un perturbateur endocrinien est "une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système endocrinien et, par voie de conséquence, cause un effet délétère sur la santé d’un individu, sa descendance ou des sous-populations".

Le système hormonal sous le feu des perturbateurs endocriniens
 
C'est quoi la perturbation endocrinienne ?

Le système endocrinien regroupe les organes qui sécrètent des hormones : thyroïde, ovaires, testicules, hypophyse… Il libère ces médiateurs chimiques dans la circulation sanguine pour agir à distance sur certaines fonctions de l'organisme comme la croissance, le métabolisme, le développement sexuel, le développement cérébral, la reproduction… Les perturbateurs endocriniens altèrent le fonctionnement habituel de l'organisme en interagissant avec la synthèse, la dégradation, le transport et le mode d’action des hormones. Ces molécules se caractérisent donc par un effet toxique non pas direct, mais indirect, via les modifications physiologiques qu'elles engendrent.
Historiquement, les perturbateurs endocriniens ont commencé à attirer l'attention des chercheurs dès les années 1950. Mais c'est l'affaire du distilbène qui, dans les années 1970, a fait exploser le sujet sur la scène scientifique et médiatique (voir encadré). Depuis, on connaît plus précisément les mécanismes d'actions de ces substances. Selon le produit considéré, ils vont :
*         modifier la production naturelle de nos hormones naturelles (œstrogènes, testostérone) en interférant avec leurs mécanismes de synthèse, de transport, ou d'excrétion ;
*         mimer l'action de ces hormones en se substituant à elles dans les mécanismes biologiques qu'elles contrôlent ;
*         empêcher l'action de ces hormones en se fixant sur les récepteurs avec lesquels elles interagissent habituellement.
En découle un certain nombre de conséquences potentielles pour l'organisme, propres à chaque perturbateur endocrinien : altération des fonctions de reproduction, malformation des organes reproducteurs, développement de tumeurs au niveau des tissus producteurs ou cibles des hormones (thyroïde, sein, testicules, prostate, utérus…), perturbation du fonctionnement de la thyroïde, du développement du système nerveux, modification du sex-ratio…
Aujourd'hui, la définition du champ d'action des perturbateurs endocriniens tend à s'élargir. Certains organes clés, qui ne sont pas considérés comme des glandes endocrines à proprement parler, produisent des hormones qui apparaissent elles aussi comme des cibles potentielles des perturbateurs endocriniens : la leptine du tissu adipeux qui intervient dans la régulation du métabolisme, l'IGF-1 produite par le foie qui agit comme un facteur de croissance…

Distilbène, l'histoire à retardement d'un médicament hormonal
Au début des années 1970, un chercheur américain, Arthur L Herbst, a observé la recrudescence d'une forme rare de cancers gynécologiques chez des adolescentes et de jeunes adultes. L'analyse de ces cas a montré que ces femmes étaient nées de mères qui avaient pris du distilbène, un œstrogène de synthèse, prescrit à l'époque pour prévenir les fausses couches durant la grossesse. Rapidement, le lien entre l'exposition du fœtus au distilbène et l'altération de ces organes reproducteurs (cancers, stérilité) a été établi. Depuis, il apparaît que les enfants nés de cette génération exposée in utero, ont, eux aussi, un sur-risque de pathologies gynécologiques.

Air, eau, aliments… : les sources d'exposition sont multiples
Il existe une grande diversité parmi les perturbateurs endocriniens, et les sources de contamination auxquelles hommes et animaux sont exposés sont également nombreuses. En effet, ces composés peuvent être présents dans des produits manufacturés ou des aliments d'origine végétale ou animale. Ils sont pour la plupart issus de l'industrie agro-chimique(pesticides, plastiques, pharmacie…) et de leurs rejets. Beaucoup sont rémanents : ils persistent dans l'environnement de longues années et peuvent être transférés d'un compartiment de l'environnement à l'autre (sols, eau, air…) de longues années après qu'ils aient été produits.
Les hormones naturelles ou de synthèse constituent une source importante de perturbateurs endocriniens : œstrogènes, testostérone, progestérone... et les produits de synthèse mimant leurs effets sont souvent utilisés en thérapeutique (contraception, substitution hormonale, hormonothérapie). Elles entraînent un risque indirect en rejoignant les milieux naturels, après avoir été excrétées dans les rejets humains ou animaux. Y sont adjoints les phytoestrogènes naturellement présents dans certaines plantes (soja, luzerne).
 
Le bisphénol, voleur d'identité

Un second groupe de perturbateurs endocriniens, bien plus large, rassemble tous les produits chimiques et sous-produits industriels qui peuvent interférer avec le système endocrinien de l'homme ou de l'animal. Il comporte à l'heure actuelle plus d'un millier de produits, de nature chimique variée. Parmi les plus fréquents, on peut citer:
*         des produits de combustion comme les dioxines, les furanes, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)…
*         des produits industriels ou domestiques comme :
*         - les phtalates, ou le bisphénol A utilisés dans les plastiques ;
*         - les parabènes, conservateurs utilisés dans les cosmétiques ;
*         - les organochlorés (DDT, chlordécone…) utilisés dans les phytosanitaires ;
*         - l'étain et dérivés utilisés dans les solvants.
La recherche face à de nouveaux paradigmes
L'étude des perturbateurs endocriniens est aujourd'hui très importante pour la santé, mais aussi pour l'environnement. Mais, cette recherche doit relever plusieurs défis, liés aux particularités de ces substances. En effet, l’étude de la toxicité d'une molécule est classiquement réalisée en exposant des cellules ou des tissus à des doses croissantes de la molécule en question. Or, cette approche ne peut suffire lorsqu’il s’agit des perturbateurs endocriniens, et ce pour plusieurs raisons :
La première se rapporte aux doses d'exposition : l'exposition à une dose forte n'a pas le même impact qu'une dose faible à laquelle un individu est exposé de façon chronique. Ainsi, si l'exposition à une dose unique d’un produit est sans risque pour l'organisme, la répétition de cette exposition au cours du temps peut perturber le système hormonal. Et le délai d'apparition des effets délétères des perturbateurs endocriniens, parfois prolongé, peut compliquer encore cette analyse.
 


Une dent contre le Bisphénol

La seconde difficulté tient aux périodes de vulnérabilité des êtres vivants face au risque toxique : un organisme ne subit pas les mêmes effets lorsque le contact avec un perturbateur endocrinien a lieu in utero, avant ou après la puberté. L'effet transgénérationnel de certains d'entre eux montre aussi que le risque sanitaire ne concerne pas uniquement la personne qui est exposée, mais aussi sa descendance.
Enfin, l'effet cocktail des perturbateurs endocriniens est complexe à mettre en évidence : il découle de l'addition des effets délétères de plusieurs composés à faibles doses, qui agissent sur les mêmes mécanismes biologiques. Ensemble, ils peuvent perturber l'organisme sans que chacun, pris isolément, n'ait d'effet. Par ailleurs, il peut y avoir des interactions entre perturbateurs endocriniens agissant par des mécanismes différents.
A côté de la spécificité liée aux substances incriminées, la complexité du système hormonal rend la recherche encore plus complexe : en effet, les régulations endocriniennes ne font pas intervenir une mais plusieurs hormones interagissant entre elles. Il peut donc être particulièrement difficile de prédire l'ensemble des conséquences biologiques d'un perturbateur endocrinien.
 


Cohorte SEPAGES, les bébés alertés

Malgré toutes ces difficultés, les pouvoirs publics et les chercheurs déploient plusieurs niveaux de vigilance pour réduire les risques d'exposition et repérer les perturbateurs endocriniens potentiels :
*         les études écotoxicologiques, conduites en milieu aquatique, et les études épidémiologiques, conduites au sein d'une population, sont utiles pour corréler certains événements, parfois rares, à l'exposition à certaines substances. Le lien de causalité suspecté à travers de telles études doit cependant être apporté par des études conduites in vitro et/ou in vivo ;
 
Des cohortes nationales pour mieux évaluer l'exposition des populations vulnérables 
- La cohorte ELFE (pour Etude longitudinale française depuis l’enfance), a été lancée en 2011, sous la coordination de l’unité mixte Ined-Inserm-EFS Elfe : elle suit aujourd'hui 20 000 enfants, nés en 2011. Son objectif principal est l’étude les déterminants environnementaux et sociétaux qui, de la période intra-utérine à l'adolescence, peuvent impacter le développement et la santé des enfants. Un volet de cette étude a permis de collecter des échantillons biologiques chez 8 000 mères. Ils pourront aider à repérer d'éventuelles corrélations entre événement de santé et une imprégnation par des perturbateurs endocriniens in utero.
- La cohorte PELAGIE (pour Perturbateurs endocriniens : étude longitudinale sur les anomalies de la grossesse, l’infertilité et l’enfance) suit, depuis 2002, 3 500 couples mères-enfants habitant en Bretagne. Conduite par l'équipe "Recherches épidémiologiques sur l’environnement, la reproduction et le développement" de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset, unité 625 Inserm/Université de Rennes 1/EHESP), PELAGIE vise à étudier l'impact de contaminants environnementaux sur le développement intra-utérin, puis sur celui de l'enfant. D'ores et déjà, elle a montré plusieurs corrélations, comme l'exposition à certains polluants organiques (DDT, PCB) sur le délai de conception d'un enfant, ou l'exposition à un herbicide du maïs et le retard de croissance intra-utérin. L'étude est toujours en cours.
*         les études toxicologiques in vitro permettent d'appréhender la toxicité des composés chimiques considérés comme suspects. Pour parfaire ce travail, différents systèmes de cellules en culture sont utilisés : cellules de l'hypophyse, du foie, cellules mammaires, cellules reproductrices... Il faut savoir que, depuis 2007, la législation européenne impose aux fabricants de soumettre chacun de leurs produits chimiques à des tests toxicologiques différents selon la nature du produit (système REACH) ;
*         des modèles d'études in vivo (chez l'animal) sont indispensables pour appréhender l'effet toxique global d'un perturbateur endocrinien. Toutefois, des techniques récentes utilisant le haut débit commencent à être développées pour déterminer, par exemple, le profil d'expression du génome ou des protéines, in vitro, sur des cellules ou des tissus.
 
Une stratégie nationale
En 2014, le gouvernement a adopté la première stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens. Elle vise à articuler recherche, surveillance et réglementation pour prévenir et limiter l'exposition de la population à ces substances, et en particulier les plus vulnérables (femmes enceintes, enfants). Elle s'inscrit maintenant dans le troisième plan national santé-environnement (PNSE3). 
Cette stratégie comporte quatre axes principaux :
- l'information des citoyens,
- le soutien à la recherche sur les perturbateurs endocriniens et sur le développement d'alternatives non toxiques à ces produits. Pour accélérer ce mouvement, le gouvernement souhaite proposer une plateforme public-privée des méthodes d'évaluation et de validation de test des substances pour que l'évaluation de nouveaux composés devienne précoce, systématique et formalisée ;
- la programmation d'expertises conduites par les institutions en charge de la sécurité sanitaire (ANSM, ANSES) afin de statuer annuellement sur plusieurs substances suspectées à risque,
- la mise en place d'une réglementation spécifique. La France est, avec le Danemark, l'un des pays les plus engagés pour la régulation relative aux perturbateurs endocriniens. C'est dans le cadre de cette stratégie qu'ont été récemment adoptés le contrôle des phtalates dans les jouets ou l'élimination du bisphénol A des tickets de caisse. Le gouvernement entend soutenir cette stratégie au niveau de l'Europe en appuyant la définition d'une législation européenne spécifique par l'Union européenne, attendue pour la fin 2016.

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