Un algorithme informatique au service des ophtalmologues
        

SCIENCE 11.02.2016

Pour aider les professionnels à repérer automatiquement toutes les anomalies sur des clichés de la rétine de leurs patients, mêmes rares ou débutantes, des chercheurs ont développé un algorithme qui repose sur la fouille de données
fouille de données
Technique visant à extraire un savoir ou une connaissance à partir des mégadonnées par des méthodes automatiques ou semi-automatiques. On parle aussi de data mining.

Le fond d'œil est l'examen ophtalmologique indispensable pour identifier les anomalies de la rétine (DMLA, rétinopathie diabétique, glaucome...). Au cours de cet examen, l'ophtalmologue prend un certain nombre de clichés, les lit, et établit son diagnostic. Pour aider l'interprétation de ces images, et notamment faciliter l'identification d'anomalies rares ou débutantes, le laboratoire de Traitement de l'information médicale (LaTIM)* a mis au point un nouvel algorithme. Il permet de rechercher toutes les anomalies possibles sur l'ensemble de la rétine d'un patient.
Gwenolé Quellec, qui a conduit ces travaux, explique : "il existe déjà quelques algorithmes en ophtalmologie. Mais ils se concentrent sur la recherche d'une seule atteinte de la rétine, comme la rétinopathie diabétique par exemple". Celui qu'a développé son laboratoire est original en plusieurs points : "il utilise la fouille de données, ou data mining. Cette technique, généralement employée pour l'analyse de textes, est ici adaptée pour exploiter des images : elle est utilisée pour entraîner l’algorithme à reconnaître les anomalies. L’apprentissage s’appuie uniquement sur des archives médicales issues d’une pratique clinique courante : l’avantage est que les médecins n’ont pas besoin de nous décrire les signes pathologiques à rechercher sur les clichés. Notre approche permet aussi de concentrer l'analyse sur des niveaux plus subtils que les seuls contours des anomalies, à savoir sur l'aspect et la texture de ces dernières". Elle permet enfin de recouper le contenu numérique du cliché avec le contexte clinique du patient - âge, sexe, comorbidités…- pour affiner l'analyse.

Un outil auto-apprenant
L'outil informatique a été mis au point à partir d’une base de données constituée par l'AP-HP dans le cadre du dépistage ciblé des rétinopathies diabétiques (réseau Ophdiat). Cette base contient plus de cent mille clichés que les chercheurs ont utilisés pour moitié dans la construction de l'outil, et pour moitié afin de le tester. « Concrètement, nous avons construit un algorithme d'apprentissage multi-instance (MIL) capable de combiner le contenu de l'image et le contenu du dossier médical d'un même patient, tout en séparant ceux qui avaient été diagnostiqués avec une pathologie rétinienne et les autres. Il a comparé les clichés normaux et anormaux pour repérer les zones d'intérêt et la nature visuelle des lésions. Il a ensuite croisé ces images au diagnostic porté par le médecin dans le dossier patient pour construire la base de l'outil ».

Ce travail fait notamment l'objet d'un brevet déposé par Inserm Transfert dans la perspective d'un usage clinique. Plusieurs pistes se dessinent pour le rendre accessible aux professionnels : celui d'un logiciel qui viendrait s'articuler avec ceux que ces derniers utilisent habituellement ou celui d'un webservice. « Outre l'utilisation par les ophtalmologues, on peut imaginer que cet outil pourrait favoriser le lancement de campagnes de dépistages systématiques de pathologies rétiniennes, des maladies souvent négligées et causes fréquentes de cécité. Dans ce cas, il serait couplé à un appareil portable d'acquisition de fond d'œil. Il serait utilisé par des professionnels formés, comme les orthoptistes, qui adresseraient les patients à l'ophtalmologue dès que la rétine serait considérée comme anormal par l'algorithme».

Note
*unité 1101 Inserm/Université de Bretagne Occidentale/Telecom Bretagne, intégré à la Structure Fédérative de Recherche ScInBios, Brest.

Source
G. Quellec et coll. Automatic detection of referral patients due to retinal pathologies through data mining. Medical Image Analysis, avril 2016 ; 29 : 47-64.

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Maladie de Lyme : hausse des malades en 2016 et des tests reconnus peu fiables

Par Camille Gaubert le 20.06.2018 à 10h15
Le nombre de personnes touchées par la maladie de Lyme en France a augmenté en 2016, d'après l'agence Santé Publique France. Quant aux tests diagnostiques, ils sont reconnus peu fiables s'ils sont décorrélés d'un examen clinique poussé.


Le nombre de personnes souffrant de la maladie de Lyme a augmenté en 2016, d'après un bulletin épidémiologique de l'agence sanitaire Santé Publique France publié le 19 juin 2018, pour qui la cause réside probablement dans la forte médiatisation de la pathologie cette année-là. L'agence appuie également les limites des tests de diagnostic jusqu'à présent recommandés et faisant l'objet d'un âpre débat.


LYME. Transmise par les tiques porteuses de la bactérie Borrelia, cette infection (aussi appelée borreliose de Lyme) est responsable de problèmes cutanés, neurologiques, articulaires et — exceptionnellement — cardiaques et oculaires. Sa manifestation clinique la plus fréquente est l'érythème migrant (premier signe de la maladie formant un anneau rouge autour de la piqûre), qui peut disparaître même sans traitement antibiotique. Après une piqûre de tique infectante, seules 5% des personnes développeront la maladie.

Une augmentation de l'incidence de la maladie en 2016
Depuis 2009, l'incidence de la maladie de Lyme en médecine générale en France était "stable" avec 55 cas pour 100.000 habitants. Cependant, cette incidence a augmenté pour atteindre 84 cas pour 100.000 habitants, principalement dans l'est et le centre de la France. Les tiques requièrent en effet un niveau d'humidité supérieur à 80% pour être actives et auraient donc "une activité moindre dans les régions françaises les plus sèches", sur la côte méditerranéenne par exemple. Cette augmentation "reflète probablement la médiatisation croissante de la maladie auprès du grand public et des professionnels de santé, permettant une meilleure reconnaissance" de la maladie par les patients et les médecins. Les individus de 60-70 ans sont les plus concernés par cette augmentation, "

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interprétée comme la conséquence d'une pratique plus fréquente de la randonnée pédestre par les jeunes retraités". Ces chiffres ne concernent que la médecine générale et pourraient donc être sous-estimés car ils n'incluent pas les patients qui ne consultent pas, ni ceux qui se rendent directement chez un spécialiste.
PAS PLUS D'HOSPITALISES. L'augmentation d'incidence observée en médecine générale en 2016 n'a pas été observée en milieu hospitalier. Selon Santé Publique France, cela pourrait s'expliquer par une meilleure sensibilisation de la population menant à une meilleure détection des cas, et donc à une prise en charge plus précoce et efficace. "En effet, un traitement précoce par antibiothérapie (…) évite la progression vers des formes disséminées", expliquent les auteurs.

Les limites des tests diagnostiques
Deux tests sont pour l'instant recommandés pour diagnostiquer la maladie de Lyme. Le premier est le test ELISA, capable d'identifier les anticorps anti-Borrelia, que l'organisme ne développe que s'il a été en contact avec la bactérie. S'ils sont présents, le test est positif pour la maladie. Quant au second test, le Western Blot, il a pour fonction de préciser le premier pour éviter les faux positifs. Problème : au stade d'infection initiale (érythème migrant), les anticorps ne sont présents que dans 50% des cas. De plus, les anticorps peuvent également être présents à cause d'une ancienne infection depuis guérie. "Ceci est particulièrement vrai pour les personnes fréquemment exposées aux tiques à titre professionnel (forestiers) ou lors des loisirs (randonneurs)", d'après l'agence sanitaire. Ainsi, les tests peuvent générer à la fois des faux positifs et des faux négatifs, ne permettent de confirmer le diagnostic avec certitude ni dans un sens, ni dans l'autre. "Le diagnostic de la borréliose de Lyme ne repose pas uniquement sur des résultats de sérologie, mais bien sur un faisceau d'arguments cliniques, épidémiologiques et biologiques", explique Santé Publique France. Quant aux tests alternatifs qui ont pu être proposés, l'agence sanitaire les juge "insuffisamment évalués" et de "performances médiocres". "Leur manque de spécificité n'est pas éthiquement acceptable en biologie médicale", ajoute-t-elle.

EXCLU. D'après les informations de Sciences et Avenir, la Haute Autorité de Santé (HAS) aurait mis à jour les très attendues recommandations pour la prise en charge de la maladie de Lyme, de sorte que les tests Elisa et Western Blot ne soient que “recommandés”. Une façon de relativiser leur importance s'ils s'avèrent négatifs, permettant au malade de tout de même bénéficier d'une prise en charge complète. Lire notre enquête complète.

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Résistance    aux antibiotiques
Sous titre
Un phénomène massif et préoccupant
       

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du 20e siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée, que ce soit en ville ou à l'hôpital, a conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments. Qui plus est, les animaux d'élevage ingèrent au moins autant d'antibiotiques que les humains ! Résultat : la résistance bactérienne est devenue un phénomène global et préoccupant. Pour éviter le pire, la communauté internationale, alertée en 2015 par l'OMS, se mobilise. La route est longue...
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Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Mainardi, unité 1138 Inserm/Sorbonne Université/Université Paris Descartes/Université Paris Diderot, équipe Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris et Marie-Cécile Ploy, unité 1092 Inserm/Université de Limoges, équipe Anti-Infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques, Institut Génomique, environnement, immunité, santé et thérapeutiques, Limoges

Comprendre le phénomène de la résistance aux antibiotiques
Les antibiotiques sont, à l'origine, des molécules naturellement synthétisées par des microorganismes pour lutter contre des bactéries concurrentes de leur environnement. Aujourd’hui, il existe plusieurs familles d’antibiotiques, naturels, semi-synthétiques ou de synthèse, qui s’attaquent spécifiquement à une bactérie ou un groupe de bactéries. Certains antibiotiques vont agir sur des bactéries comme Escherichia coli dans les voies digestives et urinaires, d’autres sur les pneumocoques ou sur Haemophilus influenzae dans les voies respiratoires, d’autres encore sur les staphylocoques ou les streptocoques présents au niveau de la peau ou de la sphère ORL.


Les antibiotiques sont spécifiques des bactéries
Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries et n’ont aucun effet sur les virus et les champignons. Ils bloquent la croissance des bactéries en inhibant la synthèse de leur paroi, de leur matériel génétique (ADN ou ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
), de protéines qui leur sont essentielles, ou encore en bloquant certaines voies de leur métabolisme. Pour cela, ils se fixent sur des cibles spécifiques.

L’antibiorésistance, un phénomène devenu global
L’efficacité remarquable des antibiotiques a motivé leur utilisation massive et répétée en santé humaine et animale (voir encadré). Cela a créé une pression de sélection sur les populations bactériennes, entraînant l'apparition de souches résistantes. En effet, lorsqu'on emploie un antibiotique, seules survivent – et se reproduisent – les bactéries dotées de systèmes de défense contre cette molécule. La mauvaise utilisation des antibiotiques – traitements trop courts, trop longs ou à posologies inadaptées – est également pointée du doigt.
Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches sont multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à quasiment tous les antibiotiques disponibles. Ce phénomène, encore rare en France mais en augmentation constante, place les médecins dans une impasse thérapeutique : ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Homme, animal, environnement : un seul monde
D’après l’OMS, plus de la moitié des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux. Aux Etats-Unis, à côté d’une utilisation à visée thérapeutique,  les antibiotiques sont aussi utilisés de façon systématique à faibles doses comme facteurs de croissance, une pratique interdite en Europe depuis 2006. Or la surconsommation d’antibiotiques entraîne l’apparition de résistances. Et les bactéries multi-résistantes issues des élevages peuvent se transmettre à l’Homme directement ou via la chaîne alimentaire.
Par ailleurs, hommes et animaux rejettent une partie des antibiotiques absorbés, via leurs déjections. D'où la présence de bactéries résistantes dans les cours d'eau en aval des villes ou des élevages, voire dans les nappes phréatiques.
Hôpital, médecine de ville, pratiques vétérinaires, environnement : tout est désormais lié. C'est pourquoi l'OMS, suivie par les grandes organisations internationales, préconise une vision globale de la lutte contre les antibiorésistances, l’approche One world, one health (Un monde, une santé).
Pendant longtemps, la majorité des cas de résistance était détectée à l’hôpital. Cependant le phénomène prend de plus en plus d'ampleur en ville, au détour d’antibiothérapies apparemment anodines. Ainsi, à l’occasion d’un banal traitement oral, une espèce bactérienne intestinale peut développer une résistance. L'antibiotique détruit la flore bactérienne associée et laisse le champ libre à la bactérie résistante pour se développer. Ces bactéries résistantes sont ensuite diffusées par voie manuportée, plus ou moins vite selon le niveau d'hygiène de la population.


De la résistance naturelle à la résistance acquise
La résistance aux antibiotiques peut résulter de plusieurs mécanismes :
*         production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique
*         modification de la cible de l’antibiotique
*         imperméabilisation de la membrane de la bactérie
Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antimicrobiens. Plus préoccupante, la résistance acquise concerne l’apparition d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques chez une bactérie auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger (plasmide, transposon) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent quant à elles concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80% des résistances acquises.

L’antibiorésistance en chiffres
Certaines résistances posent surtout problème à l’hôpital. Les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) sont responsables d’infections diverses, pulmonaires et osseuses, ainsi que de septicémies, en particulier dans les unités plus sensibles (soins intensifs). Toutefois, des mesures spécifiques, notamment d’hygiène, ont permis de réduire ces résistances en France (33% en 2001, 15,7% en 2015).
Acinetobacter baumannii est également redoutée à l’hôpital. La part des infections nosocomiales liées à cette bactérie résistante à l’imipenème est passée de 2 ou 3% en 2008 à 11,1% en 2011. Le phénomène est d’autant plus préoccupant que cette bactérie persiste dans l’environnement et se développe préférentiellement chez des malades immunodéprimés et vulnérables.
Deux phénomènes importants dominent l'actualité des résistances. Tout d'abord l'augmentation continue, aujourd'hui plus encore en ville qu'à l’hôpital, des entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). Certaines espèces comme Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae sont devenues résistantes aux céphalosporines de troisième génération (C3G) qui constituent les antibiotiques de référence pour traiter ces espèces bactériennes. En 2014, 11% des souches de E. coli et 35% de celles de K. pneumoniae isolées de bactériémies étaient devenues résistantes à ces C3G. Dans les infections urinaires, ces chiffres sont de 7% pour E. coli et 16% pour K. pneumoniae. Les médecins doivent alors utiliser des antibiotiques "de derniers recours" : les carbapénèmes.
Or, et c'est le deuxième phénomène très inquiétant, depuis quelques années apparaissent des souches d'entérobactéries produisant des carbapénémases. Ces enzymes détruisent ces antibiotiques et confèrent ainsi une résistance à la bactérie. Cela peut conduire à des situations d’impasse thérapeutique. Ce phénomène reste relativement peu fréquent en France contrairement à des pays comme la Grèce, Chypre, l'Afrique du Nord, les Etats-Unis ou l'Inde.
Pseudomonas aeruginosa, responsable de nombreuses infections nosocomiales, présente ainsi plus de 25% de résistance aux carbapénèmes. Certaines souches toto-résistantes sont notamment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose ou transplantés pulmonaires.

Résistance aux antibiotiques : le classement de l'OMS
En février 2017, l'OMS a publié une liste de bactéries résistantes représentant une menace à l'échelle mondiale.
A. baumannii, P. aeruginosa et les entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) représentent ainsi une urgence critique car elles résistent à un grand nombre d'antibiotiques.
Six autres bactéries, dont Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori (ulcères de l’estomac), les salmonelles et Neisseria gonorrhoeae (gonorrhée), représentent une urgence élevée.
Enfin, pour Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (otites) et les Shigella spp. (dysenterie), l'urgence est modérée.
De plus l'agent de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, multirésistant dans certaines parties du monde, fait l'objet d'un programme propre de l'OMS.

La lutte s'organise

Réduire et mieux cibler la consommation d’antibiotiques
Pour préserver le plus longtemps possible l’efficacité des antibiotiques disponibles, il faut réduire leur consommation afin de limiter la pression de sélection sur les bactéries. Les plans de rationalisation des prescriptions et les campagnes de sensibilisation destinées au grand public ont fait baisser la consommation au début de ce siècle mais elle est aujourd'hui repartie à la hausse, en particulier en ville. La France reste parmi les plus gros utilisateurs mondiaux.
Dans ce contexte, il est important que les médecins puissent :
*         distinguer les infections virales des infections bactériennes car les antibiotiques n'affectent pas les virus. Des tests de dépistage rapide existent pour les angines, maladies très fréquentes, la plupart du temps virales et beaucoup trop souvent associées à la prescription d’antibiotiques. Malheureusement, ces tests restent sous-utilisés en France.
*          
*         choisir un antibiotique pertinent : en cas d'infection bactérienne, mieux vaut éviter l'utilisation systématique d'antibiotiques précieux (récents ou à large spectre) lorsque d'autres plus courants, ou à spectre plus étroit, suffisent et sont aussi efficaces. Le médecin doit pour cela savoir à quelles molécules réagit la bactérie responsable de la maladie de son patient. Il existe déjà des tests rapides de détection de la résistance à certains antibiotiques. Autre réflexion en cours : les laboratoires de microbiologie pourraient rendre des antibiogrammes "ciblés", testant la sensibilité de la souche à une gamme réduite d'antibiotiques ciblés sur la bactérie isolée chez le patient en fonction de sa pathologie et non, comme aujourd'hui, à la plupart des molécules disponibles. Il s'agit là aussi d'inciter le médecin à choisir un antibiotique courant plutôt que se diriger vers d’autres antibiotiques, comme par exemple des céphalosporines parmi les plus récentes.
*          
*         adapter la cure aux besoins, en particulier limiter la durée des traitements au strict nécessaire. De plus à l'hôpital, lorsqu'une antibiothérapie probabiliste est prescrite, il faut la réévaluer dans les 48-72 heures avec les résultats du laboratoire. Lorsqu'une antibiothérapie de plus de 7 jours est prescrite, cela doit se faire en accord avec un référent en antibiothérapie. Ce dernier a pour mission de diffuser la politique du bon usage des antibiotiques et son application pratique au sein des établissements de soin, en se reposant sur des recommandations élaborées par les différentes instances.




Une prise de conscience internationale
En mai 2015, l’OMS, la FAO (Food and Agriculture organization, l'organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture) et l'OIE (Office International des Epizooties, devenu l'organisation mondiale de la santé animale) ont adopté un Plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Il se décline en cinq axes :
*         sensibiliser le personnel de santé et le public
*         renforcer la surveillance et la recherche
*         prendre des mesures d’assainissement, d’hygiène et de prévention des infections
*         optimiser l’usage des antimicrobiens en santé humaine et animale
*         soutenir des investissements durables pour la mise au point de nouveaux traitements, diagnostics ou vaccins
Déjà engagée dans la lutte, l'Union européenne a lancé des plans d'action en 2001 et 2011. Le tout dernier, datant de juin 2017, prend en compte la dimension globale du problème et vise à faire du continent une région de pointe. Il comprend, entre autres, une action conjointe, la Joint Action on Antimicrobial Resistance & Healthcare - Associated Infections, coordonnée par l'Inserm. Elle rassemble 44 partenaires institutionnels – ministères de la santé, instituts de recherche, instituts de santé publique – et vise à passer au concret, en particulier en s'inspirant de ce qui est déjà mis en place dans certains pays.
Pour sa part, la France a décliné le plan européen (annoncé en 2016) via une feuille de route interministérielle de novembre 2016, reprenant les mêmes grandes orientations. En ce qui concerne l'usage vétérinaire des antibiotiques, le plan Ecoantibio (2012-2017) est aujourd'hui remplacé par Ecoantibio2 (2017-2021).


Nouveaux antibiotiques
De nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Le marché des antibiotiques étant beaucoup moins rentable que celui de médicaments donnés au long cours, comme par exemple les antihypertenseurs, les firmes pharmaceutiques ont peu investi dans cette recherche. Cependant, quelques nouvelles molécules sont disponibles comme la ceftolozane, une nouvelle céphalosporine associée à un inhibiteur de ß-lactamases, ou le tazobactam, disponible en France depuis 2016. Son spectre d’activité inclut les EBLSE et le bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) multirésistant.
La piste la plus avancée aujourd'hui consiste à inhiber l’action des bêta-lactamases. Ces enzymes, produites par certaines bactéries, les rendent résistantes aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (comme les céphalosporines de 3e et de 4e génération). L'avibactam, en particulier, est un inhibiteur de ß-lactamases n’appartenant pas à la famille des ß-lactamines, désormais commercialisé en association avec la ceftazidime, une céphalosporine de 3e génération. Cette combinaison est même efficace contre certaines bactéries résistantes aux carbapénèmes. Plusieurs inhibiteurs de la famille chimique de l'avibactam, en association avec d'autres ß-lactamines, sont en développement et/ou en cours d’évaluation.

Autres voies thérapeutiques


phages
Virus qui n’infecte que les bactéries.
: des virus infectant et tuant spécifiquement certaines bactéries. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large. Le développement industriel de cocktails de phages, préparés à l’avance ou "sur-mesure" pour lutter contre une bactérie spécifique, paraît néanmoins complexe.
Par ailleurs, l'administration orale d'antibiotiques présente l'inconvénient de tuer certaines bactéries commensales résidant dans le tube digestif, formant le microbiote. Différentes pistes de protection du microbiote intestinal – administration d'un antibiotique conjointement à du charbon absorbant, ou à une ß-lactamase agissant dans le côlon – sont à l'étude. De même, la transplantation fécale (pour restaurer un microbiote sain), déjà utilisée en clinique contre les infections répétées à Clostridium difficile, est aujourd'hui évaluée pour lutter contre les entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénèmases.
D’autres équipes tentent de développer des thérapies antivirulence : l’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines (souvent des anticorps

anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux) dirigées contre certaines toxines bactériennes sont aujourd'hui en phase expérimentale.

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L’étonnante capacité des cellules souches sanguines à répondre aux situations d’urgences

COMMUNIQUÉ | 11 AVRIL 2013 - 8H49 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE



Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du MDC, dirigée par Michael Sieweke du Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (CNRS, Inserm, Aix Marseille Université) et du Centre de Médecine Moléculaire Max Delbrück de Berlin-Buch, révéle aujourd’hui un rôle inattendu des cellules souches hématopoïétiques : outre leur capacité à assurer le renouvellement continu de nos cellules sanguines ces dernières sont aussi capables de produire, « à la demande » et en urgence, les globules blancs qui permettent à l’organisme de faire face à une inflammation ou une infection. Cette propriété insoupçonnée pourrait être utilisée pour protéger des infections les patients ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse, le temps que leur système immunitaire se reconstitue. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature datée du 10 avril 2013.

Les cellules de notre sang nourrissent, nettoient et défendent nos tissus mais leur durée de vie est limitée. Ainsi, l’espérance de vie d’un globule rouge ne dépasse guère trois mois, nos plaquettes meurent après une dizaine de jours et la grande majorité de nos globules blancs ne survivent que quelques jours.
Le corps doit donc produire en temps voulu des cellules de remplacement. C’est le rôle des cellules souches hématopoïétiques, plus communément appelées cellules souches sanguines.  Nichées au cœur de la moelle osseuse (le tissu mou situé au centre des os longs comme ceux du thorax, du rachis, du bassin et de l’épaule), ces dernières déversent chaque jour des milliards de nouvelles cellules dans le flux sanguin. Pour accomplir cette mission stratégique, elles doivent non seulement se multiplier mais aussi se différencier, c’est à dire se spécialiser pour produire des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes.
Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’intéressent à la façon dont les cellules souches déclenchent ce processus de spécialisation. Michael Sieweke et son équipe ont ainsi précédemment découvert que ces dernières ne s’engageaient pas de façon aléatoire dans telle ou telle voie de différenciation mais « décidaient » de leur destin sous l’influence de facteurs internes et de signaux venus de l’environnement.
Restait une question d’importance : comment la cellule souche parvient-elle à répondre avec discernement aux situations d’urgences en fabriquant, par exemple, des globules blancs mangeurs de microbes comme les macrophages pour lutter contre une infection ?
Jusqu’à présent la réponse était entendue : la cellule souche ne savait pas  décoder ce genre de messages et se contentait de se différencier de façon aléatoire. L’équipe de Michael Sieweke vient de démontrer que loin d’être insensible à ces signaux, la cellule souche les perçoit et fabrique en retour les cellules les plus aptes à faire face au danger.
« Nous avons découvert qu’une molécule biologique produite en grande quantité par l’organisme lors d’une infection ou d’une inflammation indique le chemin à prendre aux cellules souches » déclare le Dr. Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-signataire de la publication.
« Sous l’effet de cette molécule dénommée M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), l’interrupteur de la lignée myéloide s’active (le gène PU.1) et la cellule souche produit rapidement les cellules les plus adaptées à la situation, au premier rang desquelles, les macrophages. »
« Maintenant que nous avons identifié ce signal, il serait possible de l’utiliser pour accélérer artificiellement la fabrication de ces cellules chez les malades confrontés à un risque aiguë d’infections » souligne le Dr Michael Sieweke, Directeur de recherche CNRS.
« C’est le cas des 50 000 patients dans le monde qui sont totalement démunis face aux infections juste après une greffe de moelle osseuse*.
Le M-CSF pourrait stimuler la production des globules blancs utiles tout en évitant de fabriquer des cellules susceptibles d’attaquer l’organisme de ces patients. Ainsi, ils seraient protégés des infections le temps que leur système immunitaire se reconstitue »
A propos de la découverte
Cette découverte apparemment toute simple est pourtant très originale tant par son approche que par les technologies de pointe qu’elle a nécessité. Ainsi, pour parvenir à leurs conclusions, l’équipe a dû mesurer le changement d’état au niveau de chaque cellule ce qui a constitué un double défi : les cellules souches sont en effet non seulement très rares (on en compte à peine une pour 10 000 cellules dans la moelle osseuse d’une souris) mais aussi parfaitement indistinguables de leurs descendantes.
« Pour distinguer les protagonistes, nous avons utilisé un marqueur fluorescent pour signaler l’état (on ou off) de l’interrupteur des cellules myéloides : la protéine PU.1. D’abord chez l’animal, puis en filmant les cellules en accéléré sous un microscope, nous avons ainsi montré que les cellules souches « s’allument » presque instantément en réponse au M-CSF » rappelle Noushine Mossadegh-Keller, assistante ingénieure CNRS, co-signataire de cette publication. « Pour en avoir le cœur net, nous avons alors récupéré une à une chaque cellule et confirmé que dans toutes les cellules où l’interrupteur était passé au vert, les gènes de la lignée myéloide étaient bien activés : une fois perçu le message d’alerte elles avaient bien changé d’identité. »

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