Résistance aux antibiotiques

Sous titre
Un phénomène massif et préoccupant

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du 20e siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée, que ce soit en ville ou à l'hôpital, a conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments. Qui plus est, les animaux d'élevage ingèrent au moins autant d'antibiotiques que les humains ! Résultat : la résistance bactérienne est devenue un phénomène global et préoccupant. Pour éviter le pire, la communauté internationale, alertée en 2015 par l'OMS, se mobilise. La route est longue...
       

Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Mainardi, unité 1138 Inserm/Sorbonne Université/Université Paris Descartes/Université Paris Diderot, équipe Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris et Marie-Cécile Ploy, unité 1092 Inserm/Université de Limoges, équipe Anti-Infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques, Institut Génomique, environnement, immunité, santé et thérapeutiques, Limoges

Comprendre le phénomène de la résistance aux antibiotiques
Les antibiotiques sont, à l'origine, des molécules naturellement synthétisées par des microorganismes pour lutter contre des bactéries concurrentes de leur environnement. Aujourd’hui, il existe plusieurs familles d’antibiotiques, naturels, semi-synthétiques ou de synthèse, qui s’attaquent spécifiquement à une bactérie ou à un groupe de bactéries. Certains antibiotiques vont agir sur des bactéries comme Escherichia coli dans les voies digestives et urinaires, d’autres sur les pneumocoques ou sur Haemophilus influenzae dans les voies respiratoires, d’autres encore sur les staphylocoques ou les streptocoques présents au niveau de la peau ou de la sphère ORL.


Les antibiotiques sont spécifiques des bactéries
Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries et n’ont aucun effet sur les virus et les champignons. Ils bloquent la croissance des bactéries en inhibant la synthèse de leur paroi, de leur matériel génétique (ADN ou ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
), de protéines qui leur sont essentielles, ou encore en bloquant certaines voies de leur métabolisme. Pour cela, ils se fixent sur des cibles spécifiques.

L’antibiorésistance, un phénomène devenu global
L’efficacité remarquable des antibiotiques a motivé leur utilisation massive et répétée en santé humaine et animale (voir encadré). Cela a créé une pression de sélection sur les populations bactériennes, entraînant l'apparition de souches résistantes. En effet, lorsqu'on emploie un antibiotique, seules survivent – et se reproduisent – les bactéries dotées de systèmes de défense contre cette molécule. La mauvaise utilisation des antibiotiques – traitements trop courts, trop longs ou à posologies inadaptées – est également pointée du doigt.

Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches sont multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à quasiment tous les antibiotiques disponibles. Ce phénomène, encore rare en France mais en augmentation constante, place les médecins dans une impasse thérapeutique : ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Homme, animal, environnement : un seul monde
D’après l’OMS, plus de la moitié des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux. Aux États-Unis, à côté d’une utilisation à visée thérapeutique, les antibiotiques sont aussi utilisés de façon systématique à faibles doses comme facteurs de croissance, une pratique interdite en Europe depuis 2006. Or la surconsommation d’antibiotiques entraîne l’apparition de résistances. Et les bactéries multi-résistantes issues des élevages peuvent se transmettre à l’Homme directement ou via la chaîne alimentaire.
Par ailleurs, hommes et animaux rejettent une partie des antibiotiques absorbés, via leurs déjections. D'où la présence de bactéries résistantes dans les cours d'eau en aval des villes ou des élevages, voire dans les nappes phréatiques.
Hôpital, médecine de ville, pratiques vétérinaires, environnement : tout est désormais lié. C'est pourquoi l'OMS, suivie par les grandes organisations internationales, préconise une vision globale de la lutte contre les antibiorésistances, l’approche One World, One Health (Un monde, une santé).
Pendant longtemps, la majorité des cas de résistance était détectée à l’hôpital. Cependant le phénomène prend de plus en plus d'ampleur en ville, au détour d’antibiothérapies apparemment anodines. Ainsi, à l’occasion d’un banal traitement oral, une espèce bactérienne intestinale peut développer une résistance. L'antibiotique détruit la flore bactérienne associée et laisse le champ libre à la bactérie résistante pour se développer. Ces bactéries résistantes sont ensuite diffusées par voie manuportée, plus ou moins vite selon le niveau d'hygiène de la population.

Comment les bactéries résistantes se propagent © Inserm/Koulikoff, Frédérique

De la résistance naturelle à la résistance acquise
La résistance aux antibiotiques peut résulter de plusieurs mécanismes :
*         production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique
*         modification de la cible de l’antibiotique
*         imperméabilisation de la membrane de la bactérie
Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antimicrobiens. Plus préoccupante, la résistance acquise concerne l’apparition d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques chez une bactérie auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger (plasmide, transposon) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent quant à elles concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80% des résistances acquises.


Grandes tueuses : L'antibiorésistance

L’antibiorésistance – documentaire pédagogique – 13 min 15 - vidéo extraite de la série Grandes Tueuses (2016)

L’antibiorésistance en chiffres
Certaines résistances posent surtout problème à l’hôpital. Les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM) sont responsables d’infections diverses, pulmonaires et osseuses, ainsi que de septicémies, en particulier dans les unités plus sensibles (soins intensifs). Toutefois, des mesures spécifiques, notamment d’hygiène, ont permis de réduire ces résistances en France (33% en 2001, 15,7% en 2015).
Acinetobacter baumannii est également redoutée à l’hôpital. La part des infections nosocomiales liées à cette bactérie résistante à l’imipenème est passée de 2 ou 3% en 2008 à 11,1% en 2011. Le phénomène est d’autant plus préoccupant que cette bactérie persiste dans l’environnement et se développe préférentiellement chez des malades immunodéprimés et vulnérables.

Deux phénomènes importants dominent l'actualité des résistances. Tout d'abord l'augmentation continue, aujourd'hui plus encore en ville qu'à l’hôpital, des entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). Certaines espèces comme Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae sont devenues résistantes aux céphalosporines de troisième génération (C3G), qui constituent les antibiotiques de référence pour traiter ces espèces bactériennes. En 2014, 11% des souches de E. coli et 35% de celles de K. pneumoniae isolées de bactériémies étaient devenues résistantes à ces C3G. Dans les infections urinaires, ces chiffres sont de 7% pour E. coli et 16% pour K. pneumoniae. Les médecins doivent alors utiliser des antibiotiques "de derniers recours" : les carbapénèmes.

Or, et c'est le deuxième phénomène très inquiétant, depuis quelques années apparaissent des souches d'entérobactéries produisant des carbapénémases. Ces enzymes détruisent ces antibiotiques et confèrent ainsi une résistance à la bactérie. Cela peut conduire à des situations d’impasse thérapeutique. Ce phénomène reste relativement peu fréquent en France, ce qui n'est pas le cas dans des pays comme la Grèce, Chypre, l'Afrique du Nord, les États-Unis ou l'Inde.
Pseudomonas aeruginosa, responsable de nombreuses infections nosocomiales, présente ainsi plus de 25% de résistance aux carbapénèmes. Certaines souches toto-résistantes sont notamment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose ou transplantés pulmonaires.

Résistance aux antibiotiques : le classement de l'OMS
En février 2017, l'OMS a publié une liste de bactéries résistantes représentant une menace à l'échelle mondiale.
A. baumannii, P. aeruginosa et les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE) représentent ainsi une urgence critique car elles résistent à un grand nombre d'antibiotiques.
Six autres bactéries, dont Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori (ulcères de l’estomac), les salmonelles et Neisseria gonorrhoeae (gonorrhée), représentent une urgence élevée.
Enfin, pour Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (otites) et les Shigella spp. (dysenterie), l'urgence est modérée.
De plus l'agent de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, multirésistant dans certaines parties du monde, fait l'objet d'un programme propre de l'OMS.

La lutte s'organise

Réduire et mieux cibler la consommation d’antibiotiques
Pour préserver le plus longtemps possible l’efficacité des antibiotiques disponibles, il faut réduire leur consommation afin de limiter la pression de sélection sur les bactéries. Les plans de rationalisation des prescriptions et les campagnes de sensibilisation destinées au grand public ont fait baisser la consommation au début de ce siècle mais elle est aujourd'hui repartie à la hausse, en particulier en ville. La France reste parmi les premiers utilisateurs mondiaux.
Dans ce contexte, il est important que les médecins puissent :
*         distinguer les infections virales des infections bactériennes car les antibiotiques n'affectent pas les virus. Des tests de dépistage rapide existent pour les angines, maladies très fréquentes, la plupart du temps virales et beaucoup trop souvent associées à la prescription d’antibiotiques. Malheureusement, ces tests restent sous-utilisés en France.
*          
*         choisir un antibiotique pertinent : en cas d'infection bactérienne, mieux vaut éviter l'utilisation systématique d'antibiotiques précieux (récents ou à large spectre) lorsque d'autres plus courants, ou à spectre plus étroit, suffisent et sont aussi efficaces. Le médecin doit pour cela savoir à quelles molécules réagit la bactérie responsable de la maladie de son patient. Il existe déjà des tests rapides de détection de la résistance à certains antibiotiques. Autre réflexion en cours : les laboratoires de microbiologie pourraient rendre des antibiogrammes "ciblés", testant la sensibilité de la souche à une gamme réduite d'antibiotiques ciblés sur la bactérie isolée chez le patient en fonction de sa pathologie et non, comme aujourd'hui, à la plupart des molécules disponibles. Il s'agit là aussi d'inciter le médecin à choisir un antibiotique courant plutôt que se diriger vers d’autres antibiotiques, comme par exemple des céphalosporines parmi les plus récentes.
*          
*         adapter la cure aux besoins, en particulier limiter la durée des traitements au strict nécessaire. De plus à l'hôpital, lorsqu'une antibiothérapie probabiliste est prescrite, il faut la réévaluer dans les 48-72 heures avec les résultats du laboratoire. Lorsqu'une antibiothérapie de plus de 7 jours est prescrite, cela doit se faire en accord avec un référent en antibiothérapie. Ce dernier a pour mission de diffuser la politique du bon usage des antibiotiques et son application pratique au sein des établissements de soin, en se reposant sur des recommandations élaborées par les différentes instances.


Bactéries et infections – interview – 5 min - vidéo extraite de la série POM bio à croquer (2014)

Une prise de conscience internationale
En mai 2015, l’OMS, la FAO (Food and Agriculture Organization, l'organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture) et l'OIE (Office international des épizooties, devenu l'Organisation mondiale de la santé animale) ont adopté un Plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Il se décline en cinq axes :
*         sensibiliser le personnel de santé et le public
*         renforcer la surveillance et la recherche
*         prendre des mesures d’assainissement, d’hygiène et de prévention des infections
*         optimiser l’usage des antimicrobiens en santé humaine et animale
*         soutenir des investissements durables pour la mise au point de nouveaux traitements, diagnostics ou vaccins
*
Déjà engagée dans la lutte, l'Union européenne a lancé des plans d'action en 2001 et 2011. Le tout dernier, datant de juin 2017, prend en compte la dimension globale du problème et vise à faire du continent une région de pointe. Il comprend, entre autres, une action conjointe, la Joint Action on Antimicrobial Resistance & Healthcare - Associated Infections, coordonnée par l'Inserm. Elle rassemble 44 partenaires institutionnels – ministères de la Santé, instituts de recherche, instituts de santé publique – et vise à passer au concret, en particulier en s'inspirant de ce qui est déjà mis en place dans certains pays.
Pour sa part, la France a décliné le plan européen (annoncé en 2016) via une feuille de route interministérielle de novembre 2016, reprenant les mêmes grandes orientations. En ce qui concerne l'usage vétérinaire des antibiotiques, le plan Ecoantibio (2012-2017) est aujourd'hui remplacé par Ecoantibio2 (2017-2021).

Les enjeux de la recherche

Nouveaux antibiotiques
De nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Le marché des antibiotiques étant beaucoup moins rentable que celui de médicaments donnés au long cours, comme par exemple les antihypertenseurs, les firmes pharmaceutiques ont peu investi dans cette recherche. Cependant, quelques nouvelles molécules sont disponibles comme la ceftolozane, une nouvelle céphalosporine associée à un inhibiteur de bêta-lactamases, ou le tazobactam, disponible en France depuis 2016. Son spectre d’activité inclut les EBLSE et le bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) multirésistant.
La piste la plus avancée aujourd'hui consiste à inhiber l’action des bêta-lactamases. Ces enzymes, produites par certaines bactéries, les rendent résistantes aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (comme les céphalosporines de 3e et de 4e génération). L'avibactam, en particulier, est un inhibiteur de bêta-lactamases n’appartenant pas à la famille des bêta-lactamines, désormais commercialisé en association avec la ceftazidime, une céphalosporine de 3e génération. Cette combinaison est même efficace contre certaines bactéries résistantes aux carbapénèmes. Plusieurs inhibiteurs de la famille chimique de l'avibactam, en association avec d'autres bêta-lactamines, sont en développement et/ou en cours d’évaluation.

Autres voies thérapeutiques

Bactériophages © Inserm / Lydia Lapchine
La phagothérapie reste en développement. Elle consiste à administrer des phages
phages
Virus qui n’infecte que les bactéries.
, des virus infectant et tuant spécifiquement certaines bactéries. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large. Le développement industriel de cocktails de phages, préparés à l’avance ou "sur-mesure" pour lutter contre une bactérie spécifique, paraît néanmoins complexe.
Par ailleurs, l'administration orale d'antibiotiques présente l'inconvénient de tuer certaines bactéries commensales résidant dans le tube digestif, formant le microbiote. Différentes pistes de protection du microbiote intestinal – administration d'un antibiotique conjointement à du charbon absorbant, ou à une bêta-lactamase agissant dans le côlon – sont à l'étude. De même, la transplantation fécale (pour restaurer un microbiote sain), déjà utilisée en clinique contre les infections répétées à Clostridium difficile, est aujourd'hui évaluée pour lutter contre les entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénémases.

D’autres équipes tentent de développer des thérapies antivirulence : l’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines (souvent des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux) dirigées contre certaines toxines bactériennes sont aujourd'hui en phase expérimentale.

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Effets du lithium sur le cerveau dans le traitement du trouble bipolaire : vers la confirmation d’un mécanisme d’action

COMMUNIQUÉ | 08 AVRIL 2019 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


 Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick
Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.
Augmentation de la densité des dendrites.
Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  

Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.

Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique.


Repère
Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique qui touche 1 % de la population mondiale, soit près de 80 millions de personnes dans le monde et 700 000 en France.

 Apport de l’IRM de diffusion et de la modélisation
L’émergence de nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique capables de rendre compte de l’organisation du tissu cérébral à l’échelle microscopique (aussi appelée microstructure) permet aujourd’hui de cartographier directement le cerveau à l’échelle microscopique. Cette nouvelle approche repose sur l’observation par IRM du déplacement des molécules d’eau dans le cerveau (communément appelé processus de diffusion), déplacement largement perturbé par la présence des cellules au sein du tissu cérébral. Ces perturbations du mouvement de l’eau induisent à leur tour une modification du signal IRM qui est propre à l’organisation cellulaire sous-jacente. Grâce à un modèle mathématique nommé NODDI, il est devenu possible d’analyser les données d’IRM de diffusion acquises chez les patients adultes et de déterminer les propriétés microscopiques du tissu. Cette nouvelle méthode, disponible sur la plateforme d’imagerie par résonance magnétique du centre NeuroSpin, a ainsi permis de caractériser les propriétés microscopiques de la substance grise de patients souffrant d’un trouble bipolaire et de les comparer à ceux de sujets sains.

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Lire les sons du langage : une aire du cerveau spécialisée dans la reconnaissance des graphèmes

COMMUNIQUÉ | 08 OCT. 2019 - 10H47 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une étude conduite par une équipe de Sorbonne Université et du département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Pr Laurent Cohen à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / CNRS / Inserm) a permis d’analyser les mécanismes de la lecture à l’œuvre chez les adultes. Les chercheurs ont identifié une région cérébrale du cortex visuel qui serait responsable de la reconnaissance des graphèmes, c’est-à-dire des lettres ou groupes de lettres transcrivant un son élémentaire de la langue parlée (phonèmes). Les résultats de cette étude et la métholodogie utilisée ont été publiés dans la revue PNAS.
Hormis les idéogrammes chinois, la quasi-totalité des systèmes de lecture ont pour principe d’écrire les sons composant les mots sous leur forme parlée. Comment fait-on donc en français pour écrire un son, par exemple le son « o » ? La réponse qui vient immédiatement à l’esprit est que ce sont les lettres qui jouent ce rôle. Ce n’est en réalité pas vraiment le cas. Prenons l’exemple du mot « chapeau », formé de quatre sons (ch + a + p + o), mais de sept lettres. En moyenne, les sons ne sont donc pas définis par une lettre, mais par plusieurs. Les linguistes utilisent le terme de graphème pour désigner l’écriture d’un son. Dans le mot « chapeau », il y a quatre sons correspondant à quatre graphèmes qui sont CH, A, P, et EAU. On constate donc que le système alphabétique repose entièrement sur ces graphèmes.
Dans une étude réalisée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / Inserm / CNRS) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, Florence Bouhali, doctorante dans l’équipe « PICNIC – Neuropsychologie et neuroimagerie fonctionnelle », a identifié une petite région du cortex précisément responsable de la reconnaissance des graphèmes et dont le rôle dans la lecture semble a priori essentiel (figure).
Cette région est située au sein d’une vaste étendue de cortex responsable de la reconnaissance des objets en général et qui occupe le dessous de toute la partie arrière du cerveau. Elle abrite de petites zones spécialisées, mobilisées notamment dans la reconnaissance des visages ou des lieux, mais aussi des graphèmes. La région « des graphèmes » se situe dans l’hémisphère gauche, où se trouve en général tout le système du langage. Cela permet, une fois les graphèmes reconnus, d’envoyer l’information rapidement aux régions du langage, qui vont les transformer en sons (figure).

Comment les chercheurs ont-ils procédé ?
Pendant que les participants inclus dans l’étude étaient allongés dans un appareil  d’IRM, des mots défilant les uns après les autres sur un écran leur étaient présentés. Ces mots étaient écrits de façon bicolore afin de mettre en valeur le découpage en graphèmes (CHAMPIGNON) ou au contraire, de le perturber (CHAMPIGNON). La région « des graphèmes » identifiée s’activait alors de façon différente selon les frontières de graphèmes définies par les couleurs.
Si l’expérience menée paraît simple, elle était en réalité plus complexe. En effet, l’importance des graphèmes n’est pas la même selon le genre de lecture : ils sont indispensables quand il s’agit de lire à haute voix un mot jamais vu (par exemple CHANDISSON), mais moins importants lorsque les participants devaient juste reconnaître en silence un mot familier (par exemple, CHAPEAU). Les chercheurs ont donc demandé aux participants tantôt de lire à haute voix, tantôt de simplement reconnaître en silence de vrais mots, mais aussi des mots inventés. La région identifiée répondait différemment à la manipulation des graphèmes selon le type de lecture.

En conduisant cette étude, l’équipe du Pr Laurent Cohen s’est penchée sur les mécanismes de la lecture chez des adultes. Or, la spécialisation du cortex visuel pour la reconnaissance des graphèmes n’existe pas à la naissance, et apparaît probablement pendant que les enfants apprennent à lire. Si elle n’a pas encore dévoilé tous ses mystères, la région des graphèmes reste un exemple frappant de la capacité du cerveau à se modifier et à s’adapter.

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vaccination

Consulter aussi dans le dictionnaire : vaccination
Cet article fait partie du dossier consacré à l'immunité.
Administration d'un vaccin ayant pour effet de conférer une immunité active, spécifique d'une maladie, rendant l'organisme réfractaire à cette maladie.

L’HISTOIRE DE LA VACCINATION
OBSERVATIONS EMPIRIQUES

Au cours des grandes épidémies qui dans le passé déciment l'Europe, on constate que les personnes contaminées qui ont survécu peuvent s'occuper des autres personnes atteintes sans retomber malades : elles sont devenues, définitivement, résistantes à la maladie en question – et à celle-là seulement.
Ces observations empiriques conduisent, bien avant que l'on ne découvre les mécanismes de l'immunité, à induire une maladie pour s'en protéger. La pratique de la variolisation, arrivée en Europe au début du xviiie siècle, aurait vu le jour en Chine au début du xie siècle. Apportée de Constantinople (où elle est pratiquée par des femmes grecques et circassiennes) en Angleterre par lady Mary Wortley Montagu, elle devient très en vogue sous le règne de Louis XV dans les classes privilégiées ; elle consiste à inoculer une variole bénigne (par scarification avec du pus varioleux) pour éviter une forme plus grave… mais elle fait beaucoup de dégâts.

EDWARD JENNER ET LA VACCINE

La première méthode efficace de lutte contre la variole est la vaccination mise au point en 1796 par le médecin anglais Edward Jenner, sur la base de l’observation suivante : la maladie ne touchait pas les préposés à la traite des vaches qui avait préalablement contracté la vaccine, ou cow-pox (la variole de la vache), maladie bénigne transmise par les pustules des pis des femelles atteintes.

Le succès de la vaccination – effectuée de bras à bras avant que Louis Pasteur n’invente la culture de bactéries atténuées – est tel que le mot a été conservé pour désigner plus largement la pratique qui consiste à prévenir une maladie en injectant une petite dose de la bactérie ou du virus tués ou atténués qui lui est associé, ou de fragments de ces microorganismes, ou encore d’anatoxine (toxine bactérienne inactivée).


LE PRINCIPE DE LA VACCINATION

La découverte des mécanismes de l'immunité a permis d'élucider le principe de la vaccination. En effet, outre la phagocytose (immunité naturelle ou innée) réalisée par des globules blancs spécialisés (les polynucléaires et les macrophages), l'organisme peut lutter contre une maladie infectieuse grâce à deux voies : l'une dite cellulaire (intervention des lymphocytes T), l'autre dite humorale (fabrication d'anticorps par les lymphocytes B).

Le système immunitaire est sollicité pour éliminer tout ce qu'il ne reconnaît pas comme faisant partie de l'organisme (le soi) : c’est-à-dire tous les éléments étrangers (le non-soi), notamment les virus et les bactéries. Ces intrus font partie des antigènes capables de déclencher une réponse immunitaire incluant la fabrication d'anticorps. Le système est caractérisé par sa mémoire hautement spécifique et durable : lorsqu'il se retrouve en présence d'un antigène déjà vaincu, la réponse immunitaire est immédiate et efficace. Cette mémoire, assurée par des cellules mémoire (lymphocytes T et B) qui restent dans l’organisme après la fin de l’infection, est d’une durée variable selon les agents infectieux ; elle se prolonge parfois toute la vie (cas de la varicelle par exemple).
La vaccination, qui repose sur ces propriétés, consiste à mettre l'organisme en contact avec une fraction bactérienne ou virale de la maladie combattue (ou un virus atténué, ou une toxine inactivée), afin que le système immunitaire l'élimine et en garde le souvenir. Un contact ultérieur avec la même maladie entraîne une réaction rapide et intense contre les antigènes reconnus. On parle d'immunité active, par opposition à la sérothérapie, dite passive, qui consiste à fournir les anticorps et non à stimuler le système immunitaire de l'organisme.
Étant donné que l'immunisation active n'apparaît que plusieurs jours ou plusieurs semaines après l'administration du vaccin, la vaccination représente le plus souvent un moyen de prévention contre une infection donnée. Mais elle peut être aussi utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme contre une infection déjà installée (vaccinothérapie). La sérovaccination associe la vaccination (protection à long terme) et la sérothérapie (action immédiate) ; ainsi prévient-on le tétanos chez les personnes non vaccinées susceptibles d'avoir contracté la maladie à l'occasion d'une blessure, même minime (piqûre de rosier, par exemple).

LA NATURE DU VACCIN

Plusieurs types de préparations sont utilisées :
• des germes tués ou inactivés : contre le virus de la grippe ;
• des germes vivants atténués : BCG contre la tuberculose ; vaccins anti-rougeole, rubéole, oreillons ; vaccin anti-rotavirus ; vaccin anti-amarile (fièvre jaune) ;
• des anatoxines sécrétées par le germe et inactivées : contre les toxines de la diphtérie, du tétanos ;
• des fragments ou antigènes, qui n’ont aucun pouvoir infectieux, extraits des germes (capsule de méningocoque ou de pneumocoque, polyoside de Hæmophilus influenza B (ou HiB), des germes de la typhoïde ou de l'hépatite B.
Cette dernière technique de fabrication, qui n’utilise qu’un fragment sans danger du microbe, est de plus en plus utilisée pour sa bonne tolérance.
Certains vaccins sont injectés seuls (BCG, fièvre jaune, grippe, méningocoque) mais la plupart des vaccins de l’enfant sont utilisés sous forme combinée de vaccin :
• trivalent : rougeole-oreillons-rubéole (ROR) ;
• tétravalent : diphtérie, tétanos, poliomyélite et coqueluche (DTCP) ;
• pentavalent : DTCP + hæmophilus HiB ;
• hexavalent : / DTCP + hépatite B + hæmophilus HiB.
Pour en savoir plus, voir l'article vaccin.

L'EFFICACITÉ INDIVIDUELLE DES VACCINS
Elle dépend de plusieurs facteurs : la nature de l'antigène et la dose administrée, l'utilisation ou non d'un adjuvant, le mode d'administration et l'âge du sujet, mais aussi la constitution génétique de ce dernier, son état nutritionnel et son immunocompétence.

À sa naissance et pendant sa première année de vie, l'enfant possède des anticorps de type IgG (immunoglobulines gamma) qui correspondent sensiblement à ceux de la mère, lesquels, au cours des derniers mois de la vie intra-utérine, ont traversé la barrière placentaire. Si le bébé est allaité, des anticorps lui sont encore transmis par le lait maternel ; ils jouent un rôle protecteur important contre certaines infections.

Certains vaccins, comme le combiné rougeole-oreillons-rubéole (ROR), peuvent être inefficaces lorsqu'ils sont pratiqués avant l'âge de 1 an. Néanmoins, l'enfant est capable de s'immuniser très tôt, et la plupart des vaccins sont généralement administrés au cours de la première année.
L’efficacité des vaccins va de 60 % pour la typhoïde à 98 % pour le tétanos ou la diphtérie. Celle du vaccin contre la grippe varie selon les années et les variations génétiques des virus grippaux. L’élaboration d’un vaccin anti-grippal universel est à l’étude.
L’OMS, à travers son Plan d’action mondial pour les vaccins, a fixé un objectif de 90 % d’enfants vaccinés (on parle de « couverture vaccinale ») contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche avec un minimum de 80 % quelle que soit la région; ainsi que des objectifs d’introduction élargie de vaccins nouveaux ou sous-utilisés dans certains pays (tels que le vaccin antipneumococcique), et d’éradication de la poliomyélite et du tétanos maternel et néonatal, voire de la rougeole. Ce plan est soutenu financièrement par le budget des États et par le GAVI, l’Alliance Globale pour les Vaccins et l’Immunisation, partenariat lancé en 2000 entre des fonds publics et privés (États, Banque Mondiale, UNICEF, OMS, fondations philanthropiques privées).

L’EFFICACITÉ COLLECTIVE DES VACCINS
La vaccination généralisée permet, lorsque le seul ou le principal réservoir de bactéries ou de virus est l’homme, de casser les chaînes de contamination, d’empêcher la circulation du microorganisme et de réduire le risque y compris pour les personnes non vaccinées (immunité de groupe). C’est ainsi que l’on est parvenu à éradiquer la variole en 1977 et que l’on espère éradiquer la poliomyélite dans les prochaines années. L’éradication de la rougeole est envisageable si la couverture vaccinale atteint 95 % dans le monde.
Tout refus individuel, de fondement philosophique ou religieux par exemple, retarde cette éradication dont le bénéfice est collectif.
Par ailleurs, l’immunité de groupe protège les individus qui ne peuvent bénéficier de certains vaccins (nouveaux-nés, immunodéprimés) ou chez qui l’efficacité est amoindrie (sujets âgés). Se vacciner est donc aussi un acte altruiste qui protège les plus vulnérables que soi. C’est ce qui justifie l’obligation vaccinale quand la proportion de population vaccinée diminue au-dessous du seuil de couverture vaccinale nécessaire au maintien de cette immunité collective.
→ santé publique.

LES ÉTAPES DE LA VACCINATION
INOCULATION DU VACCIN

Selon le vaccin, l'inoculation peut être faite par voie sous-cutanée, intramusculaire, intradermique (→ injection) ou par voie orale (rotavirus). Depuis 2012, le vaccin en spray nasal contre la grippe est autorisé chez l'enfant en France. Ce vaccin s'avère plus efficace que le vaccin classique chez l'enfant, mais pas chez l'adulte. On a recours aujourd'hui à deux types de vaccination :
• les vaccinations combinées, qui consistent à mélanger, au moment de la fabrication, les vaccins dans la même seringue et à les inoculer en un seul point de l'organisme ;
• les vaccinations simultanées, qui consistent à administrer les vaccins en différents points de l'organisme ou par des voies différentes.

PRIMOVACCINATION
Lorsqu'un organisme est vacciné pour la première fois (primovaccination), il ne réagit pas aussitôt : il connaît une période de latence qui varie entre 24 heures et 15 jours, selon la composition du vaccin et le système immunitaire du sujet. Ensuite commence la production d'anticorps (elle dure de 4 à 28 jours) ; c'est la période de croissance. Enfin, les anticorps sont progressivement éliminés de l'organisme (période de décroissance).

RAPPELS

Le rappel vaccinal correspond à la réintroduction de l'antigène après un certain délai, c'est-à-dire quand tous les anticorps fabriqués après la première injection ont été éliminés. Effectué trop tôt, le rappel peut être inopérant, car l'antigène réintroduit est détruit par les anticorps non encore éliminés et non par ceux nouvellement produits. La réponse secondaire de l'organisme est caractérisée par une courte période de latence et une intense période de croissance : les anticorps prolifèrent rapidement. Les cellules T et B mémoire sont stimulés immédiatement ; les cellules B se différencient en cellules sécrétrices d'anticorps spécifiques de l'antigène introduit.
Si des modifications antigéniques apparaissent au cours du temps dans la structure des virus, la vaccination doit être renouvelée chaque année avec un nouveau vaccin (vaccination annuelle contre le virus de la grippe, qui se modifie fréquemment).

LES VACCINATIONS COURANTES
Les vaccinations concernent des maladies graves ou fréquentes et évitables.

CHEZ L'ENFANT

Jusqu’en 2017, certaines vaccinations étaient obligatoires, d'autres facultatives mais fortement conseillées : contre la tuberculose (B.C.G.), contre la diphtérie, le tétanos et la poliomyélite (D.T.P.), mais aussi contre la coqueluche – maladie infectieuse particulièrement grave chez le jeune nourrisson –, contre la rougeole, les oreillons et contre la rubéole (vaccin R.O.R.), le pneumocoque responsable de méningite et de pneumonie, les hépatites à virus B, le papillomavirus du cancer du col utérin conseillé chez la jeune fille, la fièvre jaune pour les personnes résidant en Guyane.

Depuis le 1er janvier 2018, suite à la stagnation de la couverture vaccinale, insuffisante pour assurer l’immunité de groupe contre certaines maladies, et la réapparition de foyers épidémiques (rougeole, méningite C), l’obligation vaccinale (jusque-là limitée au DTP) a été étendue aux vaccinations contre la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l’Hæmophilus influenzæ de type B, l’hépatite B, le pneumocoque, et le méningocoque C.

CHEZ L'ADULTE

On distingue des vaccinations de plusieurs types : celles concernant des affections présentes dans toutes les parties du monde (tétanos, diphtérie, poliomyélite, poliomyélite, rubéole pour les femmes non immunisées, grippe pour les les femmes enceintes et les personnes âgées ou fragiles) ; celles qui sont obligatoires pour les personnes se rendant dans certains pays tropicaux ; celles, enfin, rendues nécessaires par une affection particulière ou en raison des risques inhérents à certaines professions (hépatite B pour les personnels de santé, rage pour les travailleurs agricoles, les vétérinaires ou les gardes forestiers, hépatite A pour les employés des secteurs alimentaires, etc.).

Enfin, en vue d'un voyage dans un pays où sévissent encore des maladies à potentiel épidémique (fièvre jaune, encéphalite japonaise, encéphalite à tiques, méningite à méningocoque par exemple), les vaccinations correspondantes doivent être pratiquées. Le vaccin contre la fièvre jaune est, selon les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.), obligatoire pour tout voyage en zone contaminée. Les pèlerins qui se rendent à La Mecque doivent être vaccinés contre une souche particulière de méningocoque en raison d’un risque spécifique.
Pour en savoir plus, voir l'article conseils pour les voyageurs [médecine].

LE CALENDRIER DES VACCINATIONS
Le calendrier des vaccinations établi dans chaque pays inclut les vaccins strictement obligatoires, pour la scolarisation par exemple, et les vaccins recommandés.

CALENDRIER DES VACCINATIONS
CONTRE-INDICATIONS ET EFFETS INDÉSIRABLES

• Les contre-indications absolues à l'administration d'un vaccin sont l’hypersensibilité aux excipients ou à certaines valences et, pour les vaccins à virus vivant atténué, certains déficits immunitaires. Les vaccins bactériens inactivés (pratiquement tous remplacés désormais par des vaccins acellulaires) sont contre-indiqués en cas de grossesse ou de de forte réaction après une précédente injection.
En présence d'un terrain fortement allergique (à l’œuf notamment), la vaccination est possible selon un protocole bien défini comportant notamment une épreuve de tolérance au vaccin. La plupart des vaccins actuels sont inoffensifs en cas d’allergie à l’œuf, sauf peut-être les vaccins contre la fièvre jaune et l’encéphalite à tiques.
• Les contre-indications temporaires à l'administration d'un vaccin sont une fièvre certaines maladies neurologiques évolutives non stabilisées, et la prise de certains traitements immunosuppresseurs (corticothérapie, chimiothérapie anticancéreuse…)  ; dans ce dernier cas, la vaccination sera, si possible, reportée après la fin du traitement.

Pendant la grossesse sont contre-indiqués par précaution les vaccins à germes entiers et à virus vivant atténué, sauf le vaccin antirabique (contre la rage) en cas de contamination certaine ainsi que le vaccin antiamarile (contre la fièvre jaune) en cas d'urgence. Les autres vaccins ne sont pas pratiqués, par précaution, sauf en cas d'urgence (mais ils le sont dans d’autres pays). En revanche, il est possible et même conseillé de vacciner une femme enceinte contre la grippe.

• Les effets indésirables. L'administration de certains vaccins peut entraîner des réactions locales (douleurs, rougeurs, gonflements), et plus rarement, une fièvre et parfois des réactions allergiques (fièvre, urticaire). Quelques cas d’encéphalites ont été décrits après un vaccin anti-rougeole/rubéole/oreillons, de façon bien plus rare (1 sur 10 millions de doses) qu’après la maladie (1 sur 1 000 à 6 000 cas). Le vaccin anti-rotavirus peut être à l’origine d’une invagination intestinale aiguë, de façon rare.

Un débat existe sur la responsabilité des vaccins et notamment de leurs excipients dans certaines maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques ou l’hépatite auto-immune, mais aucune preuve n’a été rapportée à ce jour. Il a été prouvé que la vaccination des nourrissons et jeunes enfants n’augmentait pas le risque de mort inattendue du nourrisson, ni d’autisme. L’aluminium vaccinal peut parfois persister au site d’injection, mais il n’est pas responsable d’une atteinte musculaire diffuse ni d’une maladie générale.

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