Une nouvelle méthode pour percer les mystères du vivant

COMMUNIQUÉ | 21 JUIL. 2020 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Pour mieux caractériser les interactions moléculaires, les chercheurs doivent également s’intéresser à un autre aspect : la chiralité des molécules. ©Valérie Gabelica
Comprendre la structure en trois dimensions de l’ADN et de l’ARN et la manière dont ils interagissent avec d’autres molécules est nécessaire à l’avancement de la recherche biomédicale et au développement de médicaments. Une équipe menée par la chercheuse Inserm Valérie Gabelica au sein du laboratoire Acides nucléiques : régulations naturelle et artificielle (ARNA, Inserm/CNRS/Université de Bordeaux) a développé une méthode innovante couplant spectrométrie de masse et lumière polarisée circulairement, permettant de mieux caractériser ces différentes interactions moléculaires. Cette nouvelle technique est décrite dans une étude publiée dans la revue Science.
Technique largement utilisée dans les laboratoires de physique et de biologie, mais aussi dans la police scientifique pour l’analyse d’échantillons chimiques ou biologiques, la spectrométrie de masse permet de mesurer les masses de chaque molécule d’un échantillon et ainsi d’obtenir des informations sur la manière dont elles interagissent et s’associent les unes aux autres.
La chercheuse Inserm Valérie Gabelica et son équipe au sein du laboratoire « ARNA » (Inserm/CNRS/Université de Bordeaux)[1] étudient comment de courtes séquences d’ADN ou d’ARN se replient en trois dimensions et interagissent avec d’autres molécules. Ils ont pour cela recours à la spectrométrie de masse, qui leur donne de précieuses indications sur la manière dont l’ADN et l’ARN s’associent structurellement avec des protéines ou des molécules pharmaceutiques par exemple.

Toutefois, pour mieux caractériser ces interactions moléculaires, les scientifiques doivent également s’intéresser à un autre aspect : la chiralité des molécules. Une molécule est dite « chirale » lorsque sa structure en 3D ne peut pas être superposée à son image dans un miroir. Du fait de sa forme en hélice, l’ADN est donc une molécule chirale. Déterminer la chiralité d’une molécule est important pour comprendre ses interactions biologiques avec les molécules du vivant que sont l’ADN et les protéines.
La mesure de la masse moléculaire n’apportant pas d’informations sur la chiralité, l’usage d’une autre technique, utilisant de la lumière polarisée circulairement[2], est nécessaire pour étudier la structure 3D des molécules.
Dans une étude publiée dans Science, la chercheuse et son équipe décrivent un nouvel outil qui permet d’étudier à la fois la manière dont l’ADN et les molécules s’assemblent et la chiralité : une méthode « 2 en 1 » couplant un spectromètre de masse et un laser produisant de la lumière polarisée circulairement.
Des perspectives thérapeutiques

L’usage d’une telle technique pourrait ouvrir de nouvelles pistes de recherche dans le domaine biomédical et notamment dans l’étude des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
En effet, plusieurs études ont montré qu’en amont du processus d’agrégation des protéines pour former les plaques séniles dans le cerveau, les protéines forment de petits complexes, des « oligomères », qui pourraient être encore plus toxiques. L’application de la méthode développée par les chercheurs permettrait de mieux comprendre à partir de quel moment ces oligomères changent de structure 3D, afin d’explorer le rôle qu’ils jouent dans l’emballement de la pathologie et dans le processus de formation des plaques.


Autre application pratique : le développement de médicaments. Par exemple, si la cible des médicaments est une protéine chirale, il est important de caractériser également la chiralité du médicament afin de mieux comprendre leurs interactions potentielles.
« Dans les années 60, la thalidomide, un médicament pris par beaucoup de femmes enceintes pour diminuer leurs nausées, a entraîné de graves malformations chez leurs bébés. En fait, l’une des images de cette molécule dans le miroir était antinauséeuse, l’autre était toxique. Une étude plus approfondie de la structure moléculaire et de la chiralité aurait permis d’éviter cela », souligne Valérie Gabelica.

Repoussent considérablement les frontières de la spectrométrie de masse et facilitant l’étude de la chiralité des molécules, ces travaux sont donc particulière innovants et ouvrent des perspectives très étendues dans le champ de la recherche biomédicale.
 
[1] L’Unité de soutien à la recherche IECB (CNRS/Université de Bordeaux/Inserm) a également participé à ces travaux.
[2] La lumière est une onde. Elle est décrite par des signaux qui oscillent dans l’espace et le temps : les champs électrique et magnétique. Ces deux champs ont une direction, le champ magnétique est perpendiculaire au champ électrique. Lorsque la lumière est polarisée circulairement, le champ électrique change d’orientation le long du faisceau et décrit une spirale. Le champ magnétique est toujours perpendiculaire au champ électrique.

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Hippocrate

Le plus grand médecin de l'Antiquité (île de Cos 460-Larissa, Thessalie, vers 377 avant J.-C.).

Il fait figure de père de la médecine. Son nom recouvre en fait l'œuvre d'une école médicale qui, sous le double signe du rationalisme et de l'observation, établit une approche du corps humain affranchie de considérations religieuses ou magiques.

1. LA FORMATION MÉDICALE D'HIPPOCRATE

La vie d'Hippocrate reste très mal connue. Issu du clan des Asclépiades, qui prétendaient descendre d'Asclépios, le dieu grec de la Médecine, et exerçaient héréditairement cette activité, il apprend d'abord de son père les données essentielles de la médecine sacerdotale, notamment les bases indispensables de l'anatomie. Il quitte ensuite son île natale pour suivre l'enseignement de médecins réputés.


Ainsi doté d'un solide bagage, il acquiert une réputation grandissante d'habile praticien et devient médecin itinérant, soignant les patients de ville en ville tout en approfondissant ses connaissances en pathologie et en thérapeutique. Il visite ainsi la Thrace, la Thessalie et atteint la Macédoine, où il discerne chez le roi Perdiccas II (mort vers 413 avant ), aïeul d'Alexandre, une névrose d'origine sentimentale, considérée jusque-là comme une « phtisie », c'est-à-dire à l'époque comme une lésion organique. Suivant la mer Noire, il gagne l'Asie Mineure et revient à Cos, où il fonde son école de médecine vers l'an 420 av.J.-C. Bien plus tard, sans que la date exacte nous soit connue, il quitte Cos, où son gendre poursuit son enseignement. Avec deux de ses fils, il revient en Thessalie, à Larissa, où il fonde une nouvelle école et où s'achève sa longue existence.

2. HIPPOCRATE, INITIATEUR DE L'OBSERVATION CLINIQUE

On doit avant tout à Hippocrate le principe de la recherche des causes des maladies, après l'établissement d'un diagnostic fondé sur un ensemble de signes cliniques. Fondamentalement rationnelle, sa démarche ne fait pas plus appel aux dieux, pour comprendre la cause d'une maladie, qu'à la magie pour la guérir. Le patient devient la préoccupation première du praticien, ce qu'exprime encore de nos jours le « serment d'Hippocrate » que prononcent, en France, les jeunes médecins à leur entrée dans la carrière.

3. LES OUVRAGES LAISSÉS PAR HIPPOCRATE

Parmi la soixantaine d'ouvrages formant la Collection hippocratique, le partage est délicat entre les textes qui émanent certainement d'Hippocrate et ceux qu'ont rédigés ses élèves ou ses disciples. Délimitée notamment grâce aux travaux de Littré, qui en a donné une traduction (1839-1861), l'œuvre attribuée avec certitude à Hippocrate comprend : Traité de l'ancienne médecine, Épidémies (livres I et III), Régime des maladies aiguës, Aphorismes (livres I à VII), Traité des airs, des eaux et des lieux, Traité des articulations, Traité des fractures, Traité des plaies de la tête, Traité des instruments de réduction, Traité du pronostic, le Serment et la Loi. Sont probablement aussi de lui la Nature de l'homme et le Régime des gens en santé. D'autres ouvrages, sans être d'Hippocrate lui-même, ont vraisemblablement été rédigés sous son contrôle : il s'agit du Traité des humeurs, des autres livres des Épidémies, de l'Officine du médecin et de l'Usage des liquides.

4. DES PROGRÈS MÉDICAUX ET DES ERREURS GROSSIÈRES

Dans tous ces livres, l'esprit du texte a pour nous plus de valeur que les faits eux-mêmes. Ceux-ci, en effet, sont encore entachés de grossières erreurs, qui ne seront levées que beaucoup plus tard. Ainsi Hippocrate reconnaît-il dans l'organisme quatre liquides fondamentaux, appelés humeurs : le sang, le « phlegme », la bile jaune et la bile noire. Pour lui, la bonne santé résulte d'un heureux équilibre entre ces humeurs. La maladie apparaît quand un déséquilibre s'installe au profit de l'une d'elles et le médecin doit alors rétablir l'équilibre. De même, sa conception du système circulatoire est erronée, l'air étant, selon lui, l'élan vital nécessaire au mouvement du sang, auquel il vient se mêler.

Mais on ne peut qu'admirer les réflexions que lui suggère une bonne observation d'influences diverses, telles que l'âge, les saisons et le climat. De ces hypothèses découlent des préceptes valables concernant l'hygiène de vie ou la diététique. Les connaissances anatomiques d'Hippocrate sont limitées, sauf en ostéologie, car la dissection humaine reste exceptionnelle de son temps. La chirurgie demeure ainsi un domaine à peu près inexploré à l'époque, à l'exception de quelques trépanations, pour lesquelles Hippocrate semble avoir conçu un appareil. Pour l'orthopédie, il imagina un banc de bois porteur de treuils destinés à permettre la traction et la réduction des luxations et des fractures.

5. LE SERMENT D'HIPPOCRATE
« Je jure par Apollon médecin, par Esculape, par Hygie et Panacée, par tous les dieux et toutes les déesses, les prenant à témoin, que je remplirai, suivant mes forces et ma capacité, le serment et l'engagement suivants. » Ainsi débute le serment que prêtent de nos jours, en France, les médecins, à leur entrée dans l'Ordre. Intégré dans la Collection hippocratique, il était exigé des candidats admis dans l'école médicale de Cos à l'époque d'Hippocrate. On pense qu'il fut élaboré lorsque l'école s'ouvrit à des personnes étrangères au clan familial des Asclépiades.
Il invoque les dieux grecs de la médecine, dont Asclépios (Esculape), ce qui ne signifie pas pour autant qu'Hippocrate avait une conception « religieuse » de la médecine. Code d'éthique et de déontologie médicales, ce serment met en relief la nécessaire honnêteté du praticien, sa reconnaissance de l'enseignement reçu, son engagement à le transmettre aux générations nouvelles, sans omettre le principe du secret médical.
→ éthique médicale.

6. CITATIONS D'HIPPOCRATE

La vie est courte, l'art est long, l'occasion fugitive, l'expérience trompeuse, le jugement difficile.
Hippocrate, Aphorismes.
La guerre est la seule véritable école du chirurgien.
Hippocrate, Aphorismes.
La force qui est en chacun de nous est notre plus grand médecin.
Hippocrate, la Nature de l'homme.

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RADIOBIOLOGIE  ET  TOXICOLOGIE

Les recherches du CEA en radiobiologie et toxicologie sont multidisciplinaires et concernent la caractérisation des effets sur l’Homme et l’environnement des rayonnements ionisants (radiobiologie) et des radionucléides (toxicologie nucléaire) mais aussi ceux des nanoparticules (nano-toxicologie), en phase avec leur usage croissant dans les procédés énergétiques.

Les travaux menés en radiobiologie s’attachent particulièrement aux conséquences d’expositions des cellules souches somatiques et germinales à de faibles doses de rayonnements ionisants, à la radiosensibilité individuelle et à de nouveaux développements en radiothérapie. Ils contribuent à l’évolution des normes relatives à la radioprotection des travailleurs de l'industrie du nucléaire et à l’utilisation rationnelle de la radiothérapie médicale.

En toxicologie, l’objectif est d’étudier le devenir et l’impact sanitaire et environnemental des radionucléides, des nanomatériaux ou composés chimiques utilisés dans le cadre des technologies développées par le CEA. Ces études contribuent à l’évolution raisonnée des normes de protection et à l’élaboration des méthodes de remédiation et de décorporation.


Processus de pathogenèse
PROCESSUS DE PATHOGENÈSE
(CANCERS, MALADIES INFECTIEUSES
ET NEURODÉGÉNÉRATIVES)
Les chercheurs du CEA ont développé une expertise technologique et ont accès à des installations d'imagerie, de criblage haut débit, aux instruments et équipements nécessaires à la biologie structurale et la biologie à grande échelle, des plateformes d'études précliniques. Ils peuvent couvrir ainsi l'analyse du vivant à plusieurs échelles (molécule, cellule, organe, jusqu'à l'organisme entier) et étudier des phénomènes biologiques normaux et pathologiques.

Par exemple, la biologie structurale intégrée est dédiée à l’étude de l’architecture et de la dynamique des macromolécules, des cellules et des organes. Par ailleurs, les disciplines « omiques » (génomique, transcriptomique, métabolomique...) fournissent des données sur les variations quantitatives et qualitatives des constituants de la cellule lors d’un événement normal ou pathologique.

Les chercheurs du CEA participent ainsi à la connaissance fondamentale du fonctionnement cellulaire et des mécanismes qui font basculer certains processus physiologiques vers un état pathologique. Autant d’informations qui permettent d’identifier des pistes thérapeutiques ou diagnostiques.


Diagnostic et thérapies innovantes
DIAGNOSTIC
ET THÉRAPIES INNOVANTES
Le CEA tire parti de son socle de connaissances fondamentales et des développements technologiques qu’il conduit pour proposer des approches innovantes en diagnostic, thérapie et vaccinologie. Ce travail est abordé par les chercheurs sous plusieurs angles : la recherche de biomarqueurs utiles au diagnostic précoce et au suivi thérapeutique, la recherche de cibles et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (moléculaires, cellulaires ou géniques) ou vaccinales. Des études précliniques permettent d’évaluer  l’efficacité et l’innocuité des nouveaux traitements. Ces travaux bénéficient de l’expertise du CEA dans des technologies de pointe (criblage à haut-débit, biologie à grande échelle, imagerie,...) et des infrastructures de recherche de haut niveau que le CEA déploie (MIRCen et NeurAtris pour la recherche translationnelle en neurosciences et biothérapies, NeuroSpin et France Life Imaging pour l’imagerie biomédicale et IDMIT pour la recherche préclinique en infectiologie).

Les patients atteints de maladies neurodégénératives, de maladies neuro-inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, infectieuses, métaboliques ou encore génétiques, bénéficieront de ces innovations thérapeutiques.


Nanomédecine

NANOMÉDECINE
Les travaux du CEA en nanomédecine portent sur plusieurs domaines ciblés : le diagnostic qui mène à l’identification d’une maladie grâce à la détection de symptômes spécifiques de la pathologie ; la thérapie, traitement spécifique d’une maladie ; la médecine régénérative qui vise à permettre une régénération de tissu ou organes humains endommagés ; et les systèmes de capteurs, ensemble d’interfaces détectant, sous la forme d’un signal électrique, un phénomène physique afin de le représenter et d’acquérir des données sur ce dernier.
*         En savoir plus - Les recherches du CEA en nanomédecine

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